Hur Ivermectin-studier designades att falera
Trots den bevisade effekten av ivermektin för behandling av covid-19 har vissa studier i topprankade tidskrifter kommit till en annan slutsats. Vilka uppgifter bör vi lita på?
Källa. Epoch Times, Yuhon Dong, M.D., Ph.D.
Synpunkter på hälsa
Användningen av ivermektin för att behandla covid-19 är en pågående debatt. Den centrala konflikten är att även om många läkare har rapporterat framgångar med att använda ivermektin tyder vissa studier som publicerats i stora tidskrifter på att det i själva verket är ineffektivt.
Även om FDA nyligen har tagit bort felaktig information om ivermektin, har myndigheten behållit sin ursprungliga ståndpunkt om dess effektivitet, nämligen att det inte finns några bevis.
Människor som litar på ivermektin hävdar att de studier som visar ineffektivitet är bedrägliga, medan människor som är skeptiska till dess användning för behandling av COVID-19 ser det som en antivetenskaplig konspirationsteori.
Som yrkesmänniska med decennier av forskningserfarenhet och som har genomfört dussintals kliniska prövningar av antivirala läkemedel, bestämde jag mig för att dyka djupt ner i studierna som påstår ivermektins ineffektivitet. Vad jag hittade chockade mig.
Mainstream media rapporterar ineffektivitet
Många prekliniska studier har visat att ivermektin har ett brett spektrum av effekter på covid-19, som sträcker sig från dess initiala effekt på virusinfektion till dess effekt på de patologiska förändringar som viruset orsakar i våra kroppar.
Ivermektin hämmar hela livscykeln för SARS-CoV-2 i våra celler, inklusive bindning, spridning och replikation(1, 2, 3).
Dessutom är ivermektin antiinflammatoriskt och organskyddande, vilket potentiellt kan skydda mot allvarliga covidrelaterade lungskador och akut andnödssyndrom, hjärtrelaterade komplikationer och blodproppar.
Ivermektin överskrider de godkända antivirala effekterna av andra läkemedel, inklusive Paxlovid, molnupiravir och remdesivir, som endast är inriktade på viruset och saknar antiinflammatoriska och organskyddande effekter. Monoklonala antikroppar måste konstrueras specifikt för varje variant och är mycket dyra.
Inom läkemedelsindustrin används kliniska prövningar vanligen för att utvärdera läkemedlens effekt och säkerhet när deras mekanism har påvisats. Det finns två typer av kliniska prövningar: observations- och interventionsstudier.
Observationsstudier utförs ofta av läkare i kliniska miljöer, på sjukhus eller i samhället för att analysera läkemedelseffekter. Data samlas in på samma sätt som i klinisk praxis med minimala störningar.
Många läkare har observerat de positiva effekterna av ivermektin på sina patienter. En observationsstudie som genomfördes i Brasilien med mer än 88 000 patienter visade att ivermektin minskade infektionsfrekvensen, dödligheten och sjukhusvistelsen med 49 procent, 92 procent respektive 100 procent.
Läkemedelsföretag är skyldiga att genomföra interventionsstudier som uppfyller de godkännandestandarder som fastställts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration). Randomiserade kliniska prövningar (RCT) används ofta för att uppfylla dessa krav. Denna typ av studie anses vara guldstandarden och innebär att en grupp patienter slumpmässigt tilldelas ett specifikt läkemedel medan den andra gruppen inte får det, och sedan jämförs resultaten.
Juridiskt och medicinskt kan ivermektin förskrivas off-label för att behandla COVID-19 eftersom det redan har godkänts av FDA för andra sjukdomar.
Även om många läkare har observerat de positiva effekterna av ivermektin vid behandling av sina patienter, har media särskilt lyft fram data från några utvalda RCT-studier som har dragit slutsatsen att det är ineffektivt vid behandling av COVID-19.
Vissa kritiska aspekter förbisågs dock i dessa RCT-studier.
Klicka här för att se hela dokumentären ”The Unseen Crisis: Vaccine Stories You Were Never Told”
Felaktig dosering
Ett läkemedels terapeutiska effekter kan observeras först när det når lämplig koncentration i kroppen och stannar där i några dagar, vilket ger tillräcklig tid för att verka.
Felaktig dosering var ett stort problem i de RCT-studier som visade att ivermektin var ineffektivt.
Rekommenderad dosering
Enligt Mercks bipacksedel för ivermektin (varumärke Stromectol) var en enda oral dos av 0,2 mg/kg officiellt rekommenderat för behandling av parasitsjukdomar. Det finns ingen officiell dos för covid-19.
Den rekommenderade dosen av ivermektin för behandling av covid-19 baseras på kliniska erfarenheter från läkare över hela världen.
I riktlinjerna från Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) rekommenderas att man tar 0,4 mg/kg ivermektin dagligen, omedelbart efter exponering. När en kumulativ dos på över 200 mg har uppnåtts har risken för att smittas av covid-19 visat sig vara nästan noll.
Det är vanligt att ett läkemedel med flera indikationer har olika doser för olika sjukdomar.
Ivermektin ska dessutom ges tillsammans med mat, eftersom biotillgängligheten är 2,6 gånger högre när det tas tillsammans med mat än när det tas på fastande mage. Mercks bipacksedel (reviderad maj 2022) stöder också detta och säger: ”Administrering av 30 mg ivermektin efter en fettrik måltid resulterade i en ungefärlig 2,5-faldig ökning av biotillgängligheten i förhållande till administrering av 30 mg ivermektin i fastande tillstånd.”
FLCCC:s riktlinjer rekommenderar också att ivermektin tas ”med eller strax efter en måltid för bättre absorption”.
Denna viktiga doseringsinformation återspeglas dock inte i den allmänt använda förskrivningsresursen för läkemedel som kallas Prescribers’ Digital Reference, där det står: ”Ta det antal tabletter som din läkare har ordinerat samtidigt med vatten på fastande mage. Ät inte någon mat inom två timmar före eller efter att du tagit tabletterna.”
Så om en person tar dosen medan han/hon fastar får han/hon bara i sig 40 procent av den rekommenderade dosen. För patienter med högre kroppsvikt kan effekterna av underdosering vara ännu mer betydande.
RCT-studier använde olämplig dosering
I den senaste PRINCIPLE-studien som publicerades i mars användes ivermektin i dosen 0,3 mg/kg under endast tre dagar. Dessutom var den utformad så att ivermektinet skulle doseras utan föda: ”Deltagarna uppmanades att inte äta två timmar före eller efter ivermektinintaget.”
I en annan RCT, ACTIV-6, som publicerades i JAMA i oktober 2022, doserades ivermektin på fastande mage; i protokollet angavs följande: ”Ivermektin ska tas på fastande mage med vatten (30 minuter före en måltid eller 2 timmar efter en måltid).”
Ivermektin rapporterades som doserat till 0,4 mg/kg i tre dagar – en mycket kortare tidsperiod än vad som borde vara fallet. I protokollets tabell 4 i bilaga 16.3.3 var dock den exakta doseringen så låg som 0,269 mg/kg, och 0,4 mg/kg är faktiskt bara den övre dosgränsen – inte den verkliga dosen.
Enligt de globalt erkända riktlinjerna ICH Good Clinical Practice måste kliniska prövningar följa etiska principer. Underlåtenhet att göra detta betraktas som forskningsbedrägeri och bryter mot principen om integritet.
I en annan JAMA-studie som publicerades i mars 2021 upprepades samma misstag hos covid-19-patienter med milda symptom genom att föreslå att de skulle ta 0,3 mg/kg i fem dagar på fastande mage.
En RCT-studie som kallas TOGETHER, som publicerades i mars 2022 i New England Journal of Medicine, underdoserades ivermektin med 0,4 mg/kg i endast tre dagar och man nämnde inte dosering med mat.
Även vid denna låga dos minskade ivermektin dock antalet sjukhusvistelser, dödsfall och behovet av respirator jämfört med placebo.
Klinisk förbättring trots underdosering
Det är olämpligt att dra slutsatsen att ivermektin var ineffektivt baserat på dessa RCT-studier med stora brister i utformningen.
Trots den dåliga designen av studien visade ivermektin kliniska fördelar och räddade liv.
I PRINCIPLE-studien var den självrapporterade återhämtningen kortare i ivermektingruppen än i gruppen som fick sedvanlig vård, med en medianminskning på 2,06 dagar. Den statistiska analysen visade att studien uppfyllde de fördefinierade kriterierna för överlägsen effektivitet.
Dessutom visade analysen att ivermektin effektivt minskade antalet covid-19-relaterade sjukhusvistelser och dödsfall. Endast 1,6 procent av 2 157 patienter i ivermektingruppen behövde läggas in på sjukhus eller dog, jämfört med 4,4 procent av 3 256 patienter i gruppen med sedvanlig vård.
Även en låg dos av ivermektin har visat sig ha potential att rädda liv. Författarna drog dock slutsatsen att ”Ivermectin för COVID-19 sannolikt inte kommer att ge någon kliniskt meningsfull förbättring av återhämtning, sjukhusinläggningar eller långsiktiga resultat.”
Samtidigt innehåller rapportens bilaga dussintals registrerade kliniska fördelar hos patienter som behandlats med ivermektin, till exempel den tid det tog att lindra alla symtom, allmän sjukdomskänsla, muskelvärk och huvudvärk. Förbättringen av symtomen var också ihållande och svårighetsgraden minskade. Överraskande nog togs den ursprungliga käll-PDF:en bort från webbplatsen medan den här artikeln skrevs.
Det finns ytterligare exempel. Även om den tidigare nämnda JAMA-studien 2021 underdoserade patienter, minskade behandlingen med ivermektin återhämtningstiden med två dagar. I ACTIV-6-studien rapporterades endast en händelse med venös blodpropp hos 817 ivermektinbehandlade patienter, jämfört med fem händelser hos 774 placebobehandlade patienter.
Statistiska misslyckanden
Det är viktigt att notera att definitionen av behandlingseffekter i en RCT kan skilja sig från dem som diskuteras i verkliga observationsstudier.
Även om resultaten av en klinisk prövning visar en tydlig effekt kan slutsatsen ibland ändå tolkas som ineffektiv på grund av den statistiska definitionen av effektivitet.
Det kan vara svårt att tolka statistik eftersom den vanligtvis innehåller komplicerade matematiska modeller och numeriska data som kan manipuleras för att stödja en viss agenda. I den här diskussionen utgår vi dock från att all forskning utförs samvetsgrant och utan manipulativa avsikter.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning med patienter med mild till måttlig covid-19 avled ingen av de 55 patienterna i ivermektingruppen, medan fyra av 57 patienter i placebogruppen avled. Dessutom behövde endast 1,8 procent av de ivermektinbehandlade patienterna invasiv ventilatorhjälp, jämfört med 8,8 procent i placebogruppen.
Med andra ord minskade ivermektin risken för dödsfall med 100 procent och behovet av respirator med 80 procent.
I artikeln angavs dock inte p-värdet (sannolikhetsvärdet) för jämförelsen av dödstal eller invasiv ventilation på 0,102 (tabell 2), vilket är högre än tröskelvärdet 0,05 som anses vara en signifikant statistisk skillnad.
P-värden används ofta för att testa och mäta en ”nollhypotes”, vilket innebär att det inte finns några skillnader i de effekter som studeras mellan två grupper. Ett resultat anses vara statistiskt signifikant och motiverar publicering när p-värdet är 0,05 eller lägre.
P-värdena i denna studie ansågs vara obetydliga eftersom de var högre än 0,05. Följaktligen skrev författarna att denna skillnad var statistiskt obetydlig och drog slutsatsen att ivermektin ”endast hade visat marginell nytta”.
Hur kan en 100-procentig minskning av antalet dödsfall eller en 80-procentig minskning av respiratorbruk tolkas som ”marginella” effekter?
I I-TECH-studien som publicerades i JAMA Internal Medicine 2022 hade de patienter som behandlades med ivermektin en dödlighet på 1,2 procent jämfört med 4 procent i jämförelsegruppen.
Samma slutsats drogs som i den tidigare studien eftersom p-värdet var 0,09, högre än 0,05.
Om de 7 miljoner patienter som rapporterats ha dött i covid-19 hade behandlats med ivermektin, skulle uppskattningsvis 4,9 miljoner liv potentiellt ha kunnat räddas baserat på den 70 procent lägre dödligheten i I-TECH-studien, eller 4,5 miljoner liv skulle ha kunnat räddas baserat på den 64 procent lägre dödligheten i PRINCIPLE-studien.
Den livräddande potentialen hos ivermektin har stoppats av den onödiga statistiska tröskeln. Problemet med statistisk signifikans är utbrett och orsakar ofta förvirring bland forskare.
I en artikel i Nature 2016 uttrycktes oro över missbruket av p-värden. I en kommentar från 2019 i samma tidskrift stod det: ”Missbruket av statistisk signifikans har gjort stor skada för det vetenskapliga samfundet och de som förlitar sig på vetenskapliga råd.”
Författarna uppmanade till att överge användningen av statistisk signifikans för att dra slutsatser om läkemedels effektivitet, såsom att säga att ”läkemedel Y inte fungerar”, och varnade för att sådana slutsatser kan leda till att potentiellt livräddande läkemedel avfärdas.
Författarna skrev också: ”Låt oss vara tydliga med vad som måste upphöra; vi bör aldrig dra slutsatsen att det inte finns någon skillnad eller något samband bara för att ett P-värde är större än ett tröskelvärde som 0,05.”
Bias vid urval
Många människor, inklusive läkare, kanske inte är medvetna om att interventionsstudier, särskilt RCT-studier, har många felaktigheter, där urvalsfel är ett av de mest betydande. Att utesluta potentiellt lämpliga individer på grund av deras förväntade grupptillhörighet kan leda till urvalsbias.
Det är allmänt känt att tidig behandling av covid-19 är avgörande för effektiva resultat. Ju tidigare behandlingen inleds, desto effektivare är den. Dessa godkända antivirala läkemedel mot covid-19 används kort efter covid-19-infektionen och vanligtvis inom några dagar efter symtomdebuten.
I registreringsstudierna med Paxlovid och molnupiravir behandlades patienterna till exempel bara fem dagar efter symtomdebuten.
I PRINCIPLE-studien användes dock ivermektin för patienter inom 14 dagar efter symtomdebut, medan ACTIV-6 behandlade patienter i genomsnitt sex dagar efter infektion.
Patienter med svår njursjukdom utesluts normalt från fas 3-studier, eftersom det är mindre sannolikt att de svarar på antiviral behandling. Detta tillvägagångssätt har använts för remdesivir(protokoll), molnupiravir(protokoll) och Paxlovid(protokoll). Sådana standardiserade uteslutningskriterier användes dock inte i studieprotokollen för ACTIV-6 eller PRINCIPLE.
Varför behandlades ivermektin så orättvist i dessa kliniska prövningar?
Det är välkänt att när en RCT sponsras av Big Pharma finns det ofta en ekonomisk intressekonflikt, eftersom forskningsinstitutionerna vanligtvis anlitas eller finansieras av läkemedelsföretaget. I en värld där rikedom ofta konkurrerar med etik, hur många kan motstå ekonomiska frestelser och vara trogna moraliska principer?
”Dold agenda” uppstår när en studie genomförs för att visa ett önskat resultat snarare än för att besvara en fråga.
Ivermektins effekt är bevisad utan vinstmotiv
Att genomföra en RCT för att få ett läkemedel godkänt av FDA kräver pengar. Varje läkemedel måste hanteras av ett professionellt team bestående av läkare, databashanterare och assistenter. De professionella måste säkra finansieringen, rekrytera en huvudprövare och hitta sjukhus som kan genomföra studien. Ett operativt team måste utföra studien, analysera data och få FDA-godkännande.
Eftersom ivermektin är ett generiskt läkemedel som saknar lönsam marknadsföring och farmaceutisk sponsor, är det en utmaning att organisera och systematiskt hantera ett nytt användningsområde med hälsovårdsmyndigheter, data och kunder.
Trots detta har läkare världen över använt ivermektin för att hjälpa patienter och har samlat in värdefulla data.
Webbplatsen c19ivm.org har sammanställt data från 102 kliniska prövningar som visar att ivermektin är konsekvent effektivt vid behandling av covid-19. Studier med negativa slutsatser om ivermektin ingår också, till exempel de fyra RCT-studierna med erkända designfel.
Sedan analysens början har ivermektin konsekvent visat effekt. Denna metaanalys ger en grundlig och transparent realtidsanalys av alla kvalificerade ivermektinstudier.
Studierna genomfördes av 1 139 läkare eller forskare från 29 länder med 142 307 patienter. Av de totala studierna har 86 varit peer-reviewed med 128 787 patienter, och 49 var randomiserade kontrollerade prövningar med 16 847 patienter.
I studierna med jämförelsegrupper visade sig ivermektin minska risken för covid-19-infektion med 81 procent, dödligheten med 49 procent, intensivvård med 35 procent, ventilationsanvändning med 29 procent och sjukhusvistelse med 34 procent.
I jämförelse med kontrollgrupperna minskade de allvarligaste kliniska resultaten av covid-19 med 85 procent i den grupp som behandlades med ivermektin som en förebyggande åtgärd innan de smittades. När ivermektin användes i ett tidigt skede av covid-19 minskade sjukdomens svårighetsgrad med 62 procent, och när det användes i ett sent skede minskade den kliniska svårighetsgraden med 39 procent. Den kliniska svårighetsgraden mäts genom dödsfall, ventilation, sjukdomsprogression och sjukhusvistelse.
Att ta hänsyn till hela bilden
Det är svårt att tro att skaparna av dessa studier varit omedvetna om doseringen av ivermektin. Trots alla ovanstående analyser, resonemanget bakom ivermectins underdosering eller ogynnsam studiedesign kan vara kopplat till faktorer bortom vetenskap.
Ett nytt läkemedel eller vaccin kan inte få ett godkännande för användning i nödsituationer om det finns en befintlig livskraftig terapeutisk tillgänglig. Enbart detta faktum kan ha påverkat många beslut.
NIH:s webbplats listar endast de RCT-studier som jag anser har brister i utformningen (eller potentiellt är bedrägeri) för att motivera sin rekommendation mot användning av ivermektin vid behandling av covid-19.
Peer-reviewed studier som visar effekten av ivermektin vid behandling av COVID-19 har dragits tillbaka utan förklaring, och läkare har demoniserats, censurerats och doxats (fått sina personuppgifter uthängda på nätet) för att de har talat sanning.
Mainstream media, inklusive The New York Times och CNN, rapporterade ofullständiga och felaktigt tolkade försök som misslyckades med att presentera en korrekt representation av ivermektins effekter.
Det är viktigt att hålla ett öppet sinne och se hela bilden när man undersöker ivermektinfrågan, snarare än att avfärda den som konspiration eller felinformation. Detta kan leda till mer välgrundade beslut som i slutändan kan rädda liv.
Suggest a correction
