Merck använde högpotent aluminium i Gardasil HPV-vaccinförsök utan att informera deltagarna

Flera flickor som deltog i prövningarna av HPV-vaccin, inklusive några i placebogruppen, drabbades av kroniska funktionsnedsättande symtom, vilket väcker frågor om adjuvansets toxiska effekter, enligt en ny studie som publicerats i International Journal of Risk & Safety in Medicine.

Mercks kliniska prövningar av Gardasil i Danmark bröt mot medicinsk etik genom att i onödan utsätta försökspersoner i placebogruppen för företagets egenutvecklade aluminiumadjuvans, enligt en ny studie som publicerats i International Journal of Risk & Safety in Medicine.

Forskningskonsulten Lucija Tomljenovic, Ph.D., från Children’s Health Defense och Leemon B. McHenry, Ph.D., bioetiker och professor emeritus i filosofi vid California State University Northridge, var medförfattare till studien, som de baserade på en granskning av informerat samtycke och rekryteringsbroschyrer från Mercks FUTURE II Gardasil-vaccinförsök i Danmark.

Flera flickor som deltog i försöken, inklusive några i placebogruppen, drabbades av kroniska funktionsnedsättande symtom, vilket väcker frågor om adjuvansets toxiska effekter.

Adjuvans – ämnen som tillsätts i vacciner för att öka immunsvaret – kan ge negativa biverkningar. Även om aluminium är en effektiv adjuvans har forskare länge uttryckt oro över dess säkerhet i vacciner, eftersom det är ett känt neurotoxin och inflammationsframkallande ämne.

Mercks egenutvecklade aluminiumadjuvans – amorft aluminiumhydroxyfosfatsulfat eller AAHS – är ännu mer potent än traditionella aluminiumadjuvanser, enligt forskarna, som fann att det aldrig utvärderades ordentligt för säkerhet innan det tillsattes till både Gardasil-vaccinet och placebo som användes i vaccinstudien.

Forskarna intervjuade också deltagare och läkare som deltog i prövningarna och granskade regleringsriktlinjer för prövningar och användning av adjuvanser.

De fann att Merck gav en felaktig bild av placebons innehåll i rekryteringsmaterial och dokument om informerat samtycke som gavs till deltagarna, vilket fick dem att tro att placebo var saltlösning eller inaktivt och att vaccinet redan hade fastställts vara ”säkert”, vilket det inte hade.

Istället för att administrera en saltlösning placebo, gav de kvinnorna i placebogruppen en spruta som innehöll AAHS.

Tomljenovic berättade för The Defender i ett e-postmeddelande att detta var problematiskt av två skäl:

”För det första utsätter denna praxis i onödan försökspersonerna för risker, utan någon möjlig nytta, och är därför ett tydligt brott mot riktlinjerna för medicinsk etik som kräver att forskning som involverar människor utformas så att skadorna minimeras och nyttan maximeras.

”För det andra kommer administreringen av en reaktogen förening med påvisade systemiska biverkningar som placebokomparator att hindra upptäckten av vaccinrelaterade säkerhetssignaler.”

De fann också att Merck inte var transparent med tillsynsmyndigheterna om användningen av AAHS.

Forskarna upptäckte att företaget hade använt adjuvansen i sina vacciner i flera år, samtidigt som de beskrev dessa vacciner i tidskriftspublikationer och dokument som lämnats in till tillsynsmyndigheter i USA och EU som innehållande ”aluminiumhydroxid”, en annan aluminiumadjuvans som använts i vacciner i årtionden.

Placebokontrollerade studier och vaccinadjuvans i Gardasil-studierna

Randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier anses vara ”guldstandarden” för kliniska prövningar av vacciner och gör det möjligt för forskare att utvärdera skillnaderna i sjukdomsutfall och biverkningar som sannolikt orsakas av vaccinet.

Att använda en placebo som oberoende kan producera biverkningarna förvirrar försöksresultaten och ”upphäver själva konceptet med en placebokontrollerad studie”, skrev forskarna, vilket gör det omöjligt att utvärdera vaccinsäkerhet.

Merck genomförde flera kliniska prövningar för Gardasil, som först godkändes 2006, och testade läkemedlet på cirka 30 000 kvinnor och män.

Påståenden om vaccinsäkerhet baserade på dessa prövningar blev grunden för en massiv och internationell kampanj från Världshälsoorganisationen för att vaccinera 90% av flickor globalt innan 2030 och 80% av alla amerikanska tonåringar före 2030.

I alla utom en av sina placebokontrollerade kliniska prövningar av Gardasil-vaccinet före godkännandet använde Merck dock sitt AAHS-adjuvans som placebo.

Även i den lilla studie där AAHS inte användes, använde Merck Gardasils bärarlösning som också innehåller potentiella allergener, enligt forskarna.

När det gäller användningen av AAHS i de återstående försöken skrev de: ”Vi anser att bedömningen av vaccinsäkerheten äventyrades och var både vetenskapligt och etiskt omotiverad.”

I Gardasils bipacksedel hävdas att frekvensen av nya medicinska tillstånd som möjligen indikerar en autoimmun sjukdom efter prövningen var densamma, 2,3%, bland vaccin- och placebogrupperna i Gardasil-studierna.

Men eftersom de använde adjuvansen i båda grupperna sa forskarna, snarare än att bevisa Gardasils säkerhet, att resultaten ”kan ha indikerat en möjlig autoimmun risksignal som kan hänföras till den mycket immunstimulerande adjuvansdelen av vaccinet.”

Aluminiumadjuvans, industrins ’smutsiga lilla hemlighet’

Aluminiumadjuvans, som har använts i vacciner i över 70 år, har förknippats med biverkningar som sträcker sig från smärta vid injektionsstället och huvudvärk efter immunisering till autoimmuna och inflammatoriska syndrom.

I modern vetenskaplig litteratur kallas aluminiumadjuvanserna fortfarande av vissa för immunologernas ”smutsiga lilla hemlighet”, skriver författarna, eftersom deras mekanismer för effekt och toxicitet fortfarande inte är väl kända.

Tillsynsmyndigheterna för folkhälsa drog slutsatsen att traditionella aluminiumadjuvanser är säkra.

Men, säger Tomljenovic, en genomgång av litteratur som går tillbaka till 1930-talet visar ”en skriande brist på vetenskapliga data” som demonstrerar deras säkerhet.

”Vad man istället hittar”, säger hon, ”är ogrundade påståenden och utbredd felaktig information om den förmodade säkerheten hos dessa föreningar, och tyvärr sprids dessa inte bara av vaccintillverkarna utan också av tillsynsmyndigheterna.”

Dessa resultat inspirerade Tomljenovic att undersöka användningen av sådana adjuvanser i Gardasil-studierna.

Två typer av aluminiumbaserade adjuvans används vanligtvis i vacciner: aluminiumoxihydroxid – vanligen kallad ”aluminiumhydroxid” – och amorft aluminiumhydroxifosfat, vanligen kallat ”aluminiumfosfat.”

Mercks AAHS är en sulfaterad form av det senare, med unika egenskaper som gör det mer potent och långvarigt, men också mer inflammatoriskt och mindre säkert, skrev författarna.

Utomstående forskare som vill undersöka AAHS har mött utmaningar.

Christopher Exley, doktorand, som har studerat mänsklig exponering för aluminium i över 35 år, berättade för The Defender att när hans team började undersöka aluminiumadjuvanser 2009 var det enda adjuvans som de inte kunde få tillgång till AAHS.

De gjorde flera förfrågningar till Merck om att dela adjuvansen – en begäran som vanligtvis hedras av forskare – men företaget vägrade utan förklaring.

Han sa:

”Varför skulle de vägra vår enkla begäran? Jag tror att svaret är ganska enkelt. Förekomsten av sulfat i AAHS struktur, som i huvudsak ersätter fosfat på vissa aluminiumatomer, gör deras adjuvans betydligt surare i området kring injektionsstället.

”Den ökade surhetsgraden ökar aluminiumadjuvansets styrka och ger en ännu mer akut respons på injektionsstället. Detta innebär i sin tur att man kan komma undan med att använda mindre antigen.”

Han sa att detta skulle gynna Merck ekonomiskt, men också att Mercks HPV-antigener sannolikt inte fungerar utan AAHS.

”Missta er inte”, sa han, ”AAHS är en potent aluminiumadjuvans som producerar en mängd allvarliga biverkningar inklusive dödsfall. Alla goda skäl för Merck att vägra att låta bra forskare arbeta med det.”

Tomljenovic säger att resultaten av deras studie ytterligare bekräftar att ”alla påståenden från Merck och tillsynsmyndigheterna om att säkerheten hos AAHS är ’väl karakteriserad’ saknar stöd.

Att tillåta att detta eller något annat adjuvans används som ’placebo'”, skrev författarna, ”verkar bryta mot medicinska etiska riktlinjer eftersom det utsätter försökspersoner för potentiella risker utan någon nytta.”

Mercks Future II-studier saknade informerat samtycke

Future II-studierna, som inleddes 2002 och avslutades 2007, var Mercks största kliniska studier där man använde placebo som innehöll AAHS-adjuvansen. I studierna testades Gardasil-vaccinet eller placebo på över 12 000 kvinnor i åldern 16-23 år, som fick en serie injektioner i tre omgångar.

Forskarna analyserade rekryteringsbroschyrerna och blanketterna för informerat samtycke till de kvinnor som deltog i studien.

”Vad vi fann var att Merck gjorde flera felaktiga uttalanden till deltagarna i studien som äventyrade deras rätt till informerat samtycke”, säger Tomljenovic.

De fann att ”även om studieprotokollet listade säkerhetstestning som ett av studiens primära mål, betonade rekryteringsbroschyren att Future II inte var en säkerhetsstudie och att vaccinet redan hade visat sig vara säkert.”

Rekryteringsmaterial sa att hälften av gruppen skulle ta vaccinet och andra skulle få en saltlösning placebo. I formulären för informerat samtycke stod det också: ”Hälften av deltagarna kommer att få det aktiva vaccinet, medan den andra hälften kommer att få placebovaccinet (dvs. ett vaccin utan aktiv substans).”

Detta skulle ha lett till att deltagarna felaktigt drog slutsatsen att placebo inte innehöll några farmakologiska ingredienser, enligt studien – ett resultat som också noterades av The BMJ: s Peter Doshi och ett team av forskare som tidigare undersökt denna fråga.

Flera försöksdeltagare fick allvarliga skador, enligt intervjuer med läkare och med flickorna själva. Tre av de sex som ingick i placebogruppen fick senare Gardasil-vaccinet, vilket innebär att de omedvetet fick sex doser av AAHS.

”Trots att alla sex flickorna upplevde liknande invalidiserande symtom under studien, avfärdades symtomen av Mercks kliniska utredare som orelaterade till vaccinet”, noterade de.

Merck var inte transparent om sin användning av AAHS i andra vacciner

Forskarnas granskning av de regulatoriska dokumenten avslöjade också att Mercks användning av AAHS hade en grumlig historia som föregick FUTURE II-studierna.

Tomljenovic sa att Merck ”inte hade varit transparent” med tillsynsmyndigheterna om sin användning av det patentskyddade adjuvanset varken i tidigare vacciner eller som placebo i dessa prövningar.

I det här fallet tillät Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) Merck att använda aluminiumadjuvansen som placebo och accepterade företagets logik att det skulle bidra till att bevara blindningen genom att vaccinerna ser likadana ut.

EMA tillade att eftersom den adjuvanterade placebon skulle orsaka ”en viss nivå av lokala reaktioner” kunde varken forskarna eller mottagarna se skillnaden.

Författarna noterade att eftersom de resultat som mäts är cellförändringar i livmoderhalsen är det mycket osannolikt att avsaknad av blindning skulle påverka studieresultatet. De sa att prioriteringen av blindning men att förlora förmågan att bedöma skador ”väcker legitima farhågor om både EMA: s och vaccintillverkarnas vetenskapliga och etiska standarder.”

Men de noterade också att EMA i försöksdokumenten kallar aluminiumadjuvansen ”aluminiumhydroxid”, vilket är en annan och mer vanligt förekommande adjuvans.

Detta fel, fann forskarna, härrörde från Merck själv under förnyelseprocessen för ett annat vaccin, Procomvax.

När EMA 2004 förnyade godkännandet av Mercks Procomvax angav EMA uttryckligen att AAHS i läkemedlet var detsamma som det som tidigare hade kallats ”aluminiumhydroxid”, vilket hade använts i godkännandestudierna.

EMA sa att detta helt enkelt var en ändring i nomenklaturen, enligt Merck. Men de två adjuvanserna är olika substanser och i den ursprungliga produktinformationen för Procomvax från 1999 anges ”aluminiumhydroxid” som en ingrediens, vilket tyder på att Merck ändrade innehållet i vaccinet utan några nya prövningar för att bedöma säkerheten.

Dessutom anger företaget i flera produktblad för olika Merck-vacciner, inklusive Comvax och Pedvax, att adjuvansen är AAHS, ”tidigare kallad aluminiumhydroxid” (betoning i original), noterade författarna.

Enligt studieförfattarnas slutsats verkar det som om både den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och EMA har godkänt vaccinerna under det felaktiga antagandet att adjuvansets komponent var aluminiumhydroxid och inte AAHS, vilket innebär att Merck har kringgått de regulatoriska riktlinjerna för införande av nya adjuvanser.

Inga offentligt tillgängliga uppgifter avslöjar när Merck informerade FDA om att adjuvansen i alla vaccinerna faktiskt var AAHS.

Risker kontra fördelar med HPV Vax

För att bedöma hur deras resultat påverkar användningen av Gardasil utvärderade författarna den befintliga litteraturen om vaccinsäkerhet och effektivitet.

De rapporterade att en systematisk genomgång 2020 av försöksdata från Gardasil och GSK: s Cervarix fann att vaccinerna efter fyra år minskade HPV-relaterad carcinoma in situ, externa genitala lesioner och HPV-relaterade behandlingsprocedurer. HPV-vaccinerna ökade dock förekomsten av allvarliga störningar i nervsystemet och allmänna skador.

Granskningen visade också att alla studier hade en hög risk för bias av flera skäl – placebogruppen vaccinerades senare, allvarliga biverkningar samlades in endast under 14 dagar och i 99 procent av studierna fick placebogruppen en adjuvanterad placebo.

De drog slutsatsen att studierna var utformade för att bedöma nyttan och inte tillräckligt utformade för att bedöma skadan.

”Verklighetsnära studier”, som den mycket citerade studien av över 1,5 miljoner vaccinerade flickor i Sverige, har hyllats för att visa en 90-procentig minskning av invasiv livmoderhalscancer.

Den siffran anger dock den relativa risken. Den absoluta riskminskningen, dvs. den faktiska skillnaden i risk mellan den behandlade gruppen och kontrollgruppen, är endast 0,098 procent

Dessutom var frekvensen av allvarliga biverkningar i FUTURE II-studierna 0,7% – men Merck-sponsrade studieutredare fastställde att mindre än 0,1% var vaccinrelaterade.

Författarna menar att de verkliga siffrorna för biverkningar kommer att vara högre eftersom personer med redan existerande medicinska tillstånd uteslöts från Gardasil-studierna.

”Det verkar som om förhållandet mellan nytta och risk för Gardasil-vaccination inte är så överväldigande till förmån för vaccination i utvecklade länder som påstås av hälsomyndigheterna”, avslutade de.

Suggest a correction