Genförändrade människor? Forskare slår larm när Storbritannien godkänner CRISPR-terapi för behandling av blodsjuka

Brittiska myndigheter godkände i veckan den första CRISPR-behandlingen av människor och amerikanska myndigheter kan komma att godkänna behandlingen – utformad för att behandla blodsjukdomar – redan i december. Samtidigt rapporterade det amerikanska företaget bakom en annan CRISPR-teknik, ”base editing”, en framgångsrik inledande studie – trots att 2 av 10 försökspersoner drabbades av hjärtattacker, vilket ledde till att en försöksperson avled.

Brittiska tillsynsmyndigheter godkände på torsdagen en behandling som använder CRISPR-genredigeringsteknik för att behandla två blodsjukdomar. Amerikanska federala tillsynsmyndigheter är redo att godkänna samma behandling i december.

Exa-cel-behandlingen, som går under varumärket Casgevy, är världens första CRISPR-behandling för människor som har godkänts för marknaden.

CRISPR är en teknik för genredigering som fungerar som en ”genetisk sax” och gör det möjligt för forskare att redigera delar av DNA genom att ”klippa” ut specifika delar av det och ersätta dem med nya segment. CRISPR, som först presenterades i en artikel 2012, hyllas som ett billigt och enkelt sätt att redigera gener på.

Dess uppfinnare fick Nobelpriset i kemi 2020. Under de senaste åren har tillämpningar inom växtmanipulation och forskning om möjlig användning på människor ökat, eftersom tekniken har marknadsförts som en potentiell lösning på problem som rör allt från sjukdomar till livsmedelssäkerhet och klimatförändringar.

Forskningen har dock varit mycket kontroversiell, och en lång rad artiklar har publicerats som beskriver de oavsiktliga bi-effekterna av CRISPR-genredigering, som har visat sig ge upphov till många typer av allvarliga oavsiktliga DNA-skador.

Casgevy är utformat för att behandla två blodsjukdomar: sicklecellsjukdom och beta-thalassemi. Sicklecellsjukdom, även känd som sicklecellanemi, förekommer oftast hos personer med afrikansk eller karibisk härkomst. Den kan orsaka förlamande smärta.

Personer med beta-thalassemi, som kan orsaka mild eller svår anemi, kan behöva regelbundna blodtransfusioner.

Båda de genetiska tillstånden orsakas av fel i generna för hemoglobin, ett protein som gör att röda blodkroppar kan transportera syre runt i kroppen – och båda tillstånden kan vara dödliga.

Behandlingen, som utvecklas av Vertex Pharmaceuticals och CRISPR Therapeutics, godkändes efter en studie av sicklecellsjukdomar där endast 29 av totalt 45 deltagare följdes under 16 månader. Tjugoåtta av dessa hade ingen smärta efter ett år, rapporterade Nature.

I den kliniska prövningen av beta-thalassemi behövde 39 av de 42 deltagarna inte någon transfusion av röda blodkroppar under minst 12 månader efter att ha fått Casgevy. De behöver vanligtvis blodtransfusioner var tredje till femte vecka.

Hur fungerar behandlingen?

För båda sjukdomarna ges behandlingen genom att man tar blodproducerande stamceller ur patientens benmärg och redigerar generna med CRISPR, även känt som CRISPR/Cas9, efter det protein som används för att klippa DNA.

Tekniken är inriktad på en gen som kallas BCL11A och som normalt stör produktionen av en typ av hemoglobin som normalt bara produceras av foster.

Cas9 lokaliserar genen och klipper av DNA-strängarna så att genen slutar fungera. På så sätt frigörs produktionen av fosterhemoglobin, som inte har samma avvikelser som vuxenhemoglobin hos personer med dessa blodsjukdomar.

Före behandlingen genomgår patienterna en intensiv och riskfylld behandling som kallas ”myeloablativ konditionering”, som förbereder kroppen för att ta emot de genredigerade cellerna. De genredigerade cellerna infunderas sedan tillbaka i kroppen efter att de har redigerats. Patienterna kan behöva tillbringa månader på sjukhus före och efter behandlingen.

Behandlingen kommer sannolikt att bli mycket dyr – cirka 2 miljoner dollar– eftersom vi går in i den så kallade ”eran av genetiska botemedel som kostar flera miljoner dollar”, även om företagen inte har nämnt priset.

”Det krävs bara en enda cell i en pool av redigerade celler för att … orsaka cancer

Även om de flesta medier har hyllat nya CRISPR-baserade behandlingar, har vetenskaplig forskning uttryckt oro över användningen av tekniken, som kan orsaka allvarliga genetiska skador.

Detta kan till exempel inträffa när cellen börjar reparera sig själv efter det första CRISPR-riktade snittet, oavsett hur ”exakt” snittet är.

Studier har visat att CRISPR-editeringar som är avsedda att slå ut funktionen hos en gen har misslyckats med detta. Istället har de skadat gener och orsakat okända mutationer.

I andra fall har CRISPR gjort oväntat stora deletioner och orsakat större genetiska skador än man tidigare trott.

Michael Antoniou, Ph.D., chef för Gene Expression & Therapy Group vid King’s College London, säger till The Defender:

”Det är väletablerat att CRISPR/Cas9-genredigering inte bara är benäget att orsaka genetiska skador utan också ett brett spektrum av oavsiktliga mutationer även på den avsedda redigeringsplatsen. Detta kan påverka funktionen hos flera gener negativt, vilket kan leda till cancer.

”Det är därför mycket viktigt att de som ansvarar för att administrera genredigeringsterapin genomför opartiska genomanalyser av behandlade patienter för att upptäcka potentiellt livshotande DNA-mutationer. Detta är viktigt eftersom det bara krävs en enda cell i den stora poolen av redigerade celler för att något ska gå fel och orsaka cancer.”

I de kliniska prövningarna upptäcktes inte cancer hos någon av försökspersonerna, men testgruppen var liten och patienterna följdes endast under 16 månader. Vertex sa att de planerar att följa kliniska försökspersoner i 15 år men berättade för tillsynsmyndigheterna att de ”inte såg någon anledning att hålla tillbaka behandlingen”, rapporterade New York Times.

Alexis Komor, medlem i den rådgivande kommittén för amerikanska Food and Drug Administration (FDA), noterade att det alltid kan göras ytterligare säkerhetsstudier, och att det inte är rimligt att ”förvänta sig perfektion på bekostnad av framsteg.”

CRISPR för högt kolesterol? VD för bioteknikföretag som utvecklar behandling hoppas att alla en dag kommer att ta den

En annan medicinsk CRISPR-behandling skapade rubriker i veckan när forskare rapporterade att 2 av 10 deltagare fick hjärtinfarkt – och en av dem dog – i den första studien på människor där en CRISPR-härledd teknik som kallas ”base editing” användes för att sänka kolesterolvärdet.

Studien, som presenterades vid ett möte med American Heart Association i söndags, hyllas dock av NPR som ”ett potentiellt banbrytande proof-of-concept”, av Nature som ”lovande resultat” och av Science som ett ” genombrott ” eftersom den minskade mängden LDL (low-density lipoprotein) eller ”dåligt kolesterol” i blodet med upp till 55% hos de överlevande försöksdeltagarna.

FDA gav Verve Therapeutics, bioteknikföretaget bakom behandlingen, tillstånd att rekrytera amerikanska patienter till nästa fas av studien utan några ändringar av läkemedelsprotokollet.

Investerarna var mer försiktiga. Företagets aktiekurs föll med 37% i förhandshandeln efter presentationen av studieresultaten.

Behandlingen skriver om den genetiska koden i kroppen genom att använda en blodtransfusion för att leverera en basredigerare som är utformad för att inaktivera ett leverprotein som reglerar LDL.

Verve rapporterade interimsresultaten från en fas 1b-studie för behandlingen, som genomfördes i Storbritannien och Nya Zeeland, på sin webbplats och vid American Heart Associations möte och meddelade att man kommer att fortsätta studien nästa år i USA.

”Denna teknik marknadsförs som ”superexakt”, men detta är inte korrekt, enligt John Fagan, Ph.D., chefsforskare och VD för det ideella oberoende laboratoriet Health Research Institute.

Fagan berättar för The Defender:

”’Genredigering’ är ’riktad’ i den meningen att den kan programmeras för att göra specifika avsedda förändringar i DNA, men tillsammans med de avsedda genredigeringarna uppstår ofta oavsiktliga ’off-target’ effekter, som kan vara skadliga för hälsan och till och med för överlevnad.”

Verve genomförde sin studie på personer med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH), en genetisk sjukdom som orsakar höga LDL-nivåer redan från födseln. Verve hoppas dock att behandlingen ska kunna användas som ett engångsalternativ till den dagliga dos statiner som tas av de tiotals miljoner människor som diagnostiserats med högt kolesterol.

Verves VD Sekar Kathiresan sa till Science att han hoppades att behandlingen en dag skulle kunna ges till äldre vuxna mer generellt för att avvärja sjukdomar. ”Så småningom kanske du fyller 50 år och då får du det här och det förlänger ditt liv”, sa Kathiresan. ”Det är den ultimata visionen.”

Men Fagan säger att med tanke på de allvarliga hälsorisker som är förknippade med denna teknik fanns det inget berättigande för ett sådant förslag.

”Sådana metoder bör endast användas som en sista utväg”, säger han.

CRISPR-baserad teknik påskyndas ”med farlig hybris”

Verves försök är det första där en basredigeringsbehandling används på människor.

CRISPR fungerar vanligtvis genom att båda DNA-strängarna skärs av och cellerna får reparera avbrottet. Base editors, som utvecklades 2016 av David Lius laboratorium vid Harvard University och Broad Institute, använder CRISPR-tekniken för att ändra enskilda baser i den genetiska koden utan att bryta av båda DNA-strängarna – en process som enligt utvecklarna är mer exakt.

Även om några CRISPR-genterapier har testats direkt i människokroppen, har basredigering inte testats. I det första basredigeringstestet på människor tidigare i år avlägsnades celler från kroppen på en flicka med leukemi, de redigerades i ett laboratorium och sattes sedan tillbaka i hennes kropp.

Denna terapi innebär att människor injiceras direkt med behandlingen, som är utformad för att permanent stänga av en gen i levern som kallas PCSK9, vilken kontrollerar LDL-kolesterolet. Detta kan öka risken för hjärtinfarkt och stroke.

Verve rekryterade 10 personer i studien med HeFH, som drabbar cirka tre miljoner människor i USA och Europa. Deltagarna hade kranskärlssjukdom och tog statiner.

Science förklarade hur behandlingen fungerar:

”Behandlingen består av budbärar-RNA (mRNA) som instruerar cellerna att tillverka genförändringens proteinkomponenter. Förpackat i små fettkulor som kallas lipidnanopartiklar (LNP) – som också används i mRNA-vaccinen mot covid-19 – färdas det till levern, där en ytterligare RNA-sträng som också transporteras i partiklarna styr basredigeraren till genen för PCSK9.

”Kombinationen gör en förändring på ett baspar så att cellerna bara kan producera förkortade, icke-funktionella versioner av enzymet.”

Men J. Jay Couey, Ph.D., forskare vid Children’s Health Defense, berättar för The Defender att sådana LNP-baserade transfektionsmetoder har en ”avgörande svaghet” som gör dem farliga och som många experter, inklusive Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D., och Byram Bridle, Ph.D., har lyft fram i flera år.

Couey säger:

”En slående gemensam nämnare för många av dessa exempel på att CRISPR-tekniken påskyndas är antagandet att LNP kan användas för att ’rikta in’ dessa mRNA till specifika celler.

”Vi har uttalanden från uppfinnaren av LNP-tekniken, Pieter Cullis, som fritt medger att de inte kan rikta LNP till en viss vävnad.

”Därför kommer dessa behandlingar, precis som de LNP-baserade transfektioner som kallades experiementvaccin för SARS-CoV2, att spridas över hela kroppen till slumpmässiga vävnader med en bukett av potentiella okända kort- och långsiktiga konsekvenser i samband med transfektion av slumpmässiga celler över hela kroppen.”

Sex av de 10 patienterna i studien fick subkliniska doser och ingen minskning av LDL-nivåerna rapporterades. Av de tre som fick en hög dos hade två patienter 39% respektive 48% minskning av sina LDL-nivåer, och den patient som fick den högsta dosen hade en 55% LDL-minskning som varade i sex månader.

Deltagarna upplevde influensaliknande symtom tillsammans med en tillfällig ökning av leverenzymerna. En patient i gruppen med subklinisk dos dog av hjärtinfarkt fem veckor efter behandlingen och en patient med klinisk dos fick en hjärtinfarkt dagen efter behandlingen men överlevde.

Av de två personer som drabbades av hjärtincidenter rapporterade Verve att en forskare och en ”oberoende granskningsnämnd” drog slutsatsen att dödsfallet inte var relaterat till behandlingen och att den andra hjärtattacken, som inträffade dagen efter behandlingen, var ”potentiellt relaterad” till behandlingen.

Verve planerar att testa behandlingen på cirka 40 patienter, men säger att man kommer att rekrytera ”mindre allvarligt nersatta patienter” för att försöka minska antalet patienter som sannolikt kommer att få vad man kallar ”orelaterade komplikationer” såsom hjärtinfarkt och dödsfall.

”Vad vi försöker göra är att utveckla ett helt nytt sätt att behandla hjärtsjukdomar”, säger Kathiresan i en intervju med NPR. ”Vi är superglada. Det här är det första beviset någonsin på att man faktiskt kan skriva om en enda DNA-bokstav i människans lever och få en klinisk effekt. Så vi är överlyckliga.”

Couey ser annorlunda på saken. ”Läkemedel som dessa snabbehandlas baserat på det nya och mycket farliga antagandet att användningen av LNP:er som bär mRNA för att transfektera friska människor har visat sig vara säker genom deras användning som en pandemisk motåtgärd.”

Men så är inte fallet, säger Couey.

”Den så kallade framgången för den Nobelprisvärdiga tekniken i COVID-19-injektioner – som vi nu vet har orsakat en ständigt växande lista av problem utan att ge meningsfulla hälsofördelar – tas som bevis för att alla kombinationer av LNP och mRNA är i princip säkra, trots bevis på motsatsen.”

Han tillägger: ”Detta falska momentum används för att påskynda genterapi i allmänhet med farlig hybris.”

Denna artikel publicerades ursprungligen av The Defender

Suggest a correction