Humanos com genes editados? Cientistas alertam para o facto de o Reino Unido aprovar a terapia CRISPR para tratar uma doença do sangue

Os reguladores do Reino Unido aprovaram esta semana a primeira terapia CRISPR para tratar humanos e os reguladores dos EUA poderão aprovar a terapia – concebida para tratar doenças do sangue – já em dezembro. Entretanto, a empresa americana por detrás de outra tecnologia CRISPR, a “edição de bases”, relatou um estudo inicial bem sucedido – apesar de 2 de 10 indivíduos terem sofrido ataques cardíacos, resultando na morte de um participante no ensaio.

Os reguladores do Reino Unido aprovaram na quinta-feira uma terapia que utiliza a tecnologia de edição de genes CRISPR para tratar duas doenças do sangue. Os reguladores federais dos EUA estão prontos para aprovar esse mesmo tratamento em dezembro.

A terapia exa-cel, que tem o nome comercial de Casgevy, é a primeira terapia CRISPR para humanos a ser aprovada para o mercado.

A CRISPR é uma tecnologia de edição de genes que funciona como uma “tesoura genética”, permitindo aos cientistas editar secções de ADN “cortando” partes específicas do mesmo e substituindo-as por novos segmentos. Anunciada pela primeira vez num artigo de 2012, a CRISPR é celebrada como uma forma barata e fácil de editar genes.

Os seus inventores ganharam o Prémio Nobel da Química em 2020. Nos últimos anos, as aplicações na manipulação de plantas e a investigação sobre a sua possível utilização em seres humanos têm proliferado à medida que a tecnologia tem sido promovida como uma potencial solução para problemas que vão desde as doenças, à segurança alimentar e às alterações climáticas.

Mas essa investigação tem sido muito controversa e foi publicada uma longa série de artigos que descrevem os efeitos indesejáveis da edição de genes CRISPR, que produziu muitos tipos de danos indesejáveis graves no ADN.

O Casgevy foi concebido para tratar duas doenças do sangue: a doença falciforme e a beta-talassemia. A doença falciforme, também conhecida como anemia falciforme, ocorre mais frequentemente em pessoas de ascendência africana ou caribenha. Pode causar dores debilitantes.

As pessoas com talassemia beta, que pode causar anemia ligeira ou grave, podem necessitar de transfusões de sangue regulares.

Ambas as doenças genéticas são causadas por erros nos genes da hemoglobina, uma proteína que permite que os glóbulos vermelhos transportem oxigénio pelo corpo – e ambas as doenças podem ser fatais.

A terapia, desenvolvida pela Vertex Pharmaceuticals e pela CRISPR Therapeutics, foi aprovada após um ensaio de células falciformes que acompanhou apenas 29 de um total de 45 participantes durante 16 meses. Vinte e oito dos participantes não apresentavam dor após um ano, informou a Nature.

No ensaio clínico para a talassemia beta, 39 dos 42 participantes no ensaio não necessitaram de uma transfusão de glóbulos vermelhos durante pelo menos 12 meses após terem recebido Casgevy. Normalmente, os doentes necessitam de transfusões de sangue a cada três a cinco semanas.

Como é que o tratamento funciona?

Para ambas as doenças, o tratamento é administrado através da remoção de células estaminais produtoras de sangue da medula óssea do doente e da edição dos genes utilizando a tecnologia CRISPR, também conhecida como CRISPR/Cas9, nome da proteína utilizada para cortar o ADN.

A tecnologia tem como alvo um gene chamado BCL11A, que normalmente interrompe a produção de um tipo de hemoglobina tipicamente produzido apenas por fetos.

A Cas9 localiza o gene e corta as cadeias de ADN para que o gene deixe de funcionar. No processo, liberta a produção de hemoglobina fetal, que não apresenta as mesmas anomalias que a hemoglobina adulta nas pessoas com estas doenças do sangue.

Antes do tratamento, os pacientes são submetidos a um tratamento intenso e arriscado chamado “condicionamento mieloablativo“, que prepara o corpo para receber as células com edição genética. As células com edição genética são depois infundidas de novo no organismo após terem sido editadas. Os doentes podem ter de passar meses no hospital antes e depois do tratamento.

O tratamento será provavelmente muito dispendioso – cerca de 2 milhões de dólares – à medida que entramos na chamada “era das curas genéticas de um só golpe e multimilionárias“, embora as empresas não tenham indicado o preço.

basta uma célula dentro de um grande conjunto de células editadas para … causar cancro

Embora a maior parte da cobertura mediática tenha celebrado os novos tratamentos baseados no CRISPR, a investigação científica tem levantado preocupações sobre a utilização da tecnologia, que pode causar danos genéticos graves.

Esta situação pode ocorrer, por exemplo, quando a célula começa a reparar-se a si própria após o corte inicial direcionado pelo CRISPR, independentemente da “precisão” desse corte.

Estudos revelaram que as edições CRISPR destinadas a eliminar a função de um gene não o conseguiram fazer. Em vez disso, danificaram os genes, causando mutações desconhecidas.

Noutros casos, o CRISPR fez eliminações inesperadamente grandes, causando danos genéticos maiores do que se pensava anteriormente.

Michael Antoniou, Ph.D., diretor do Grupo de Expressão e Terapia Genética do King’s College de Londres, disse ao The Defender:

“Está bem estabelecido que a edição de genes CRISPR/Cas9 não só é propensa a danos genéticos fora do alvo, mas também a uma vasta gama de mutações não intencionais, mesmo no local de edição pretendido. Isto pode ter um impacto negativo na função de múltiplos genes, o que pode levar ao cancro.

“Por isso, é vital que os responsáveis pela administração da terapia de edição genética efectuem uma análise imparcial do genoma dos doentes tratados para detetar mutações de ADN potencialmente prejudiciais à vida. Isto é essencial, uma vez que basta uma célula dentro do grande conjunto de células editadas extraviar-se e causar cancro”

Os ensaios clínicos não detectaram cancro em nenhum dos indivíduos, mas o grupo de teste era pequeno e os doentes foram seguidos durante apenas 16 meses. A Vertex disse que planeia seguir os sujeitos dos ensaios clínicos durante 15 anos, mas disse aos reguladores que “não viam qualquer razão para travar o tratamento”, noticiou o The New York Times.

Alexis Komor, membro do comité consultivo da Food and Drug Administration (FDA), referiu que podem sempre ser realizados estudos de segurança adicionais e que não faz sentido “esperar a perfeição à custa do progresso”

CRISPR para o colesterol elevado? O CEO da empresa de biotecnologia que está a desenvolver o tratamento espera que um dia todos o tomem

Um segundo tratamento médico CRISPR fez manchetes esta semana quando os investigadores relataram que 2 de 10 participantes tiveram ataques cardíacos – e um deles morreu – no primeiro ensaio em humanos usando uma técnica derivada do CRISPR conhecida como “edição de base” para reduzir o colesterol.

No entanto, o estudo, apresentado numa reunião da Associação Americana do Coração no passado domingo, está a ser aclamado como “uma potencial prova de conceito marcante” pela NPR, como apresentando “resultados promissores” pela Nature e como um “avanço” pela Science, porque reduziu a quantidade de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), ou “mau colesterol”, no sangue dos participantes sobreviventes do ensaio em até 55%.

A FDA autorizou a Verve Therapeutics, a empresa de biotecnologia por detrás do tratamento, a inscrever doentes norte-americanos para participarem na fase seguinte do estudo, sem alterações ao protocolo do medicamento.

Os investidores mostraram-se mais cautelosos. A cotação das acções da empresa caiu 37% no pré-mercado após a apresentação dos resultados do ensaio.

O tratamento reescreve o código genético no interior do organismo, utilizando uma transfusão de sangue para administrar um editor de bases destinado a desativar uma proteína do fígado que regula o LDL.

A Verve apresentou os resultados provisórios de um ensaio de fase 1b para o tratamento, realizado no Reino Unido e na Nova Zelândia, no seu sítio Web e na reunião da American Heart Association, e anunciou que vai continuar o ensaio no próximo ano nos EUA.

“Esta tecnologia está a ser promovida como “super precisa“, mas isso não é exato, de acordo com John Fagan, Ph.D., cientista chefe e diretor executivo do laboratório independente sem fins lucrativos Health Research Institute.

Fagan disse ao The Defender:

“A ‘edição de genes’ é ‘dirigida’ no sentido de que pode ser programada para fazer alterações específicas no ADN, mas, juntamente com as alterações genéticas pretendidas, ocorrem frequentemente efeitos não intencionais ‘fora do alvo’, que podem ser prejudiciais para a saúde e até para a sobrevivência”

A Verve conduziu o seu ensaio em pessoas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH), uma doença genética que provoca níveis elevados de LDL desde o nascimento. Mas a Verve espera que o tratamento seja utilizado como uma alternativa única ao uso diário de estatinas pelas dezenas de milhões de pessoas a quem foi diagnosticado colesterol elevado.

O diretor executivo da Verve , Sekar Kathiresan, disse à Science que espera que um dia o tratamento possa ser administrado a adultos mais velhos para evitar doenças. “No futuro, talvez se chegue aos 50 anos e se consiga isto e se prolongue a vida”, disse Kathiresan. “Essa é a visão final”

Mas Fagan disse que, dados os graves riscos para a saúde associados a esta tecnologia, não existe justificação para tal proposta.

“Estes métodos devem ser utilizados apenas como último recurso”, afirmou.

As tecnologias baseadas no CRISPR estão a ser aceleradas “com uma arrogância perigosa

O ensaio da Verve é o primeiro a utilizar um tratamento de edição de bases em seres humanos.

O CRISPR funciona normalmente cortando os dois filamentos de ADN e permitindo que as células reparem a quebra. Os editores de bases, desenvolvidos em 2016 pelo laboratório de David Liu na Universidade de Harvard e no Broad Institute, usam a tecnologia CRISPR para alterar bases únicas no código genético sem quebrar os dois filamentos de DNA – um processo que os promotores dizem ser mais preciso.

Embora algumas terapias genéticas CRISPR tenham sido testadas diretamente no corpo humano, a edição de bases não o foi. O primeiro teste de edição de bases em seres humanos, no início deste ano, removeu células do corpo de uma rapariga com leucemia, editou-as em laboratório e depois voltou a colocá-las no seu corpo.

Esta terapia injecta diretamente nas pessoas o tratamento, que se destina a desligar permanentemente um gene do fígado chamado PCSK9, que controla o colesterol LDL. Isto pode aumentar o risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral.

A Verve incluiu 10 pessoas no ensaio com HeFH, que afecta aproximadamente três milhões de pessoas nos EUA e na Europa. Os participantes tinham doença coronária e tomavam estatinas.

A Science explicou como funciona o tratamento:

“O tratamento consiste num ARN mensageiro (ARNm) que dá instruções às células para fabricarem os componentes proteicos do editor de genes. Embalado em pequenas bolas de gordura chamadas nanopartículas lipídicas (LNPs) – também usadas nas vacinas de mRNA COVID-19 – ele viaja para o fígado, onde um filamento adicional de RNA também transportado nas partículas orienta o editor de base até ao gene para PCSK9.

“A combinação faz uma mudança de um par de bases para que as células possam produzir apenas versões encurtadas e não funcionais da enzima.”

Mas J. Jay Couey, Ph.D., cientista da equipa da Children’s Health Defense, disse ao The Defender que essas metodologias de transfecção baseadas em LNP têm uma “fraqueza crucial” que as torna perigosas e que muitos especialistas, incluindo o Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D., e Byram Bridle, Ph.D., têm vindo a destacar há anos.

Couey disse:

“Um ponto comum marcante entre muitos desses exemplos de aceleração da tecnologia CRISPR é a suposição de que os LNPs podem ser usados para “direcionar” esses mRNAs para células específicas.”

“Temos declarações do inventor da tecnologia LNP, Pieter Cullis, admitindo livremente que não podem direcionar os LNPs para um tecido específico.”

“Por conseguinte, tal como as transfecções baseadas em LNP que foram designadas por vacinas experimentais para o SARS-CoV2, estas terapias irão espalhar-se por todo o corpo para tecidos aleatórios com um conjunto de potenciais consequências desconhecidas a curto e longo prazo associadas à transfecção de células aleatórias em todo o corpo”

Seis dos 10 pacientes do estudo receberam doses subclínicas e não foi registada qualquer redução dos níveis de LDL. Dos três que receberam uma dose elevada, dois doentes registaram reduções de 39% e 48% nos seus níveis de LDL e o doente que recebeu a dose mais elevada registou uma redução de 55% dos níveis de LDL que durou seis meses.

Os participantes registaram sintomas semelhantes aos da gripe e um aumento temporário das enzimas hepáticas. Um doente do grupo da dose subclínica morreu de ataque cardíaco cinco semanas após o tratamento e um doente do grupo da dose clínica teve um ataque cardíaco no dia seguinte ao tratamento, mas sobreviveu.

Das duas pessoas que sofreram eventos cardíacos, a Verve informou que um investigador e um “comité de revisão independente” concluíram que a morte não estava relacionada com o tratamento e que o segundo ataque cardíaco, que ocorreu no dia seguinte ao tratamento, estava “potencialmente relacionado” com o tratamento.

A Verve planeia testar o tratamento em cerca de 40 doentes, mas disse que vai incluir “doentes menos graves” para tentar reduzir o número de doentes susceptíveis de ter o que chamou de “complicações não relacionadas”, como ataque cardíaco e morte.

“O que estamos a tentar fazer é desenvolver uma forma totalmente nova de tratar doenças cardíacas”, disse Kathiresan numa entrevista à NPR. “Estamos muito entusiasmados. Esta é a primeira prova de que se pode efetivamente reescrever uma única letra de ADN no fígado humano e ter um efeito clínico. Por isso estamos entusiasmados”

Couey vê as coisas de forma diferente. “Fármacos como estes estão a ser acelerados com base no novo e muito perigoso pressuposto de que a utilização de LNP com ARNm para transfectar seres humanos saudáveis provou ser segura devido à sua utilização como medida de combate à pandemia”

Mas não é esse o caso, disse Couey.

“O chamado sucesso da tecnologia digna do Prémio Nobel usada nas injecções de COVID-19 – que agora sabemos ter causado uma lista cada vez maior de problemas, sem proporcionar benefícios significativos para a saúde – é tomado como prova de que qualquer combinação de LNP e mRNA é basicamente segura, apesar das provas em contrário.”

“O falso impulso está a ser utilizado para acelerar a terapia genética em geral, com uma arrogância perigosa”, acrescentou

Este artigo foi originalmente publicado pelo The Defender

Suggest a correction