Des humains génétiquement modifiés ? Des scientifiques tirent la sonnette d’alarme alors que le Royaume-Uni approuve la thérapie CRISPR pour traiter une maladie du sang

Les autorités de réglementation britanniques ont approuvé cette semaine la première thérapie CRISPR pour traiter des humains et les autorités de réglementation américaines pourraient approuver la thérapie (conçue pour traiter les troubles sanguins) dès le mois de décembre. Entre-temps, l’entreprise américaine à l’origine d’une autre technologie CRISPR, « l’édition de bases », a fait état d’une étude initiale réussie, bien que 2 des 10 sujets aient subi des crises cardiaques, entraînant la mort d’un participant à l’essai.

Les autorités de réglementation britanniques ont approuvé jeudi une thérapie utilisant la technologie d’édition de gènes CRISPR pour traiter deux maladies du sang. Les autorités fédérales américaines sont sur le point d’approuver ce même traitement en décembre.

La thérapie exa-cel, qui porte le nom de marque Casgevy, est la première thérapie CRISPR pour l’humain à être approuvée pour le marché.

CRISPR est une technologie d’édition génétique qui agit comme une paire de « ciseaux génétiques », permettant aux scientifiques de modifier des sections d’ADN en « coupant » des portions spécifiques et en les remplaçant par de nouveaux segments. Annoncé pour la première fois dans un article de 2012, CRISPR est considéré comme un moyen facile et peu coûteux de modifier les gènes.

Ses inventeurs ont reçu le prix Nobel de chimie en 2020. Ces dernières années, les applications dans le domaine de la manipulation des plantes et les recherches sur une éventuelle utilisation chez l’homme ont proliféré. La technologie est présentée comme une solution potentielle à des problèmes allant des maladies à la sécurité alimentaire en passant par le changement climatique.

Mais cette recherche a été très controversée, et une longue série d’articles a été publiée, détaillant les effets involontaires de l’ édition de gènes CRISPR, qui s’est avérée produire de nombreux types de dommages graves et involontaires à l’ADN.

Casgevy est conçu pour traiter deux maladies du sang : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. La drépanocytose, également connue sous le nom d’anémie falciforme, survient le plus souvent chez les personnes d’origine africaine ou caribéenne. Elle peut provoquer des douleurs débilitantes.

Les personnes atteintes de bêta-thalassémie, qui peut provoquer une anémie légère ou grave, peuvent avoir besoin de transfusions sanguines régulières.

Ces deux maladies génétiques sont dues à des erreurs dans les gènes de l’hémoglobine, une protéine qui permet aux globules rouges de transporter l’oxygène dans le corps, et elles peuvent toutes deux être fatales.

La thérapie, développée par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, a été approuvée après un essai sur la drépanocytose qui n’a suivi que 29 participants sur un total de 45 pendant 16 mois. Nature a rapporté que vingt-huit des personnes suivies n’avaient plus de douleurs après un an.

Dans l’essai clinique sur la bêta-thalassémie, 39 des 42 participants n’ont pas eu besoin de transfusion de globules rouges pendant au moins 12 mois après avoir reçu Casgevy. Ils ont généralement besoin de transfusions sanguines toutes les trois à cinq semaines.

Comment le traitement fonctionne-t-il ?

Pour les deux maladies, le traitement consiste à prélever des cellules souches productrices de sang dans la moelle osseuse du patient et à modifier les gènes à l’aide de CRISPR, également appelé CRISPR/Cas9, du nom de la protéine utilisée pour couper l’ADN.

La technologie cible un gène, appelé BCL11A, qui perturbe généralement la production d’un type d’hémoglobine qui n’est produite que par les fœtus.

La protéine Cas9 localise le gène et coupe les brins d’ADN pour que le gène cesse de fonctionner. Ce faisant, il libère la production d’hémoglobine fœtale, qui ne présente pas les mêmes anomalies que l’hémoglobine adulte chez les personnes atteintes de ces troubles sanguins.

Avant le traitement, les patients subissent un traitement intense et risqué appelé « conditionnement myéloablatif« , qui prépare leur corps à recevoir les cellules génétiquement modifiées. Les cellules génétiquement modifiées sont ensuite réinjectées dans le corps après avoir été modifiées. Les patients devront peut-être passer des mois à l’hôpital avant et après le traitement.

Le traitement sera probablement très coûteux (environ 2 millions de dollars) alors que nous entrons dans ce que l’on appelle « l’ère des remèdes génétiques en une seule prise et d’une valeur de plusieurs millions de dollars », bien que les entreprises n’en aient pas précisé le prix.

« il suffit d’une seule cellule au sein d’un vaste ensemble de cellules modifiées pour provoquer un cancer »

Bien que la plupart des médias aient célébré les nouveaux traitements basés sur CRISPR, la recherche scientifique a soulevé des inquiétudes quant à l’utilisation de cette technologie, qui peut causer de graves dommages génétiques.

Cela peut se produire, par exemple, lorsque la cellule commence à se réparer elle-même après la coupure initiale ciblée par CRISPR, quelle que soit la « précision » de cette coupure.

Des études ont montré que les modifications CRISPR destinées à supprimer la fonction d’un gène n’ont pas réussi à le faire. Au lieu de cela, elles ont endommagé les gènes, provoquant des mutations inconnues.

Dans d’autres cas, CRISPR a procédé à des suppressions d’une ampleur inattendue, causant des dommages génétiques plus importants qu’on ne le pensait.

Michael Antoniou, Ph.D., chef du Gene Expression & Therapy Group au King’s College de Londres, a déclaré à The Defender:

« Il est bien établi que l’édition de gènes CRISPR/Cas9 est non seulement sujette à des dommages génétiques hors cible, mais aussi à un large éventail de mutations involontaires, même au niveau du site d’édition prévu. Cela peut avoir un impact négatif sur la fonction de plusieurs gènes, ce qui peut conduire au cancer. »

« Il est donc essentiel que les responsables de l’administration de la thérapie d’édition génique procèdent à une analyse impartiale de l’ensemble du génome des patients traités afin de détecter les mutations de l’ADN susceptibles de nuire à la vie. C’est essentiel, car il suffit d’une seule cellule dans le vaste ensemble de cellules modifiées pour qu’une erreur se produise et provoque un cancer. »

Les essais cliniques n’ont révélé de cancer chez aucun des sujets, mais le groupe d’essai était restreint et les patients n’ont été suivis que pendant 16 mois. Vertex a déclaré qu’elle prévoyait de suivre les sujets des essais cliniques pendant 15 ans, mais a déclaré aux autorités de réglementation qu’elle ne voyait aucune raison de retarder le traitement, a rapporté le New York Times.

Alexis Komor, membre du comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, a fait remarquer qu’il était toujours possible de mener des études supplémentaires sur la sécurité et qu’il n’était pas logique « d’attendre la perfection au détriment du progrès »

CRISPR pour l’hypercholestérolémie ? Le PDG de la société de biotechnologie qui développe le traitement espère qu’un jour tout le monde le prendra

Un deuxième traitement médical CRISPR a fait les gros titres cette semaine lorsque des chercheurs ont rapporté que deux des dix participants avaient eu une crise cardiaque – et que l’un d’entre eux était décédé – lors du premier essai sur l’homme utilisant une technique dérivée de CRISPR connue sous le nom « édition de base » pour réduire le cholestérol.

Pourtant, l’étude, présentée dimanche dernier lors d’une réunion de l’American Heart Association, est saluée par par NPR comme « une preuve de concept potentiel qui fera date », par Nature comme « des résultats prometteurs » et par Science comme « une percée », car elle a permis de réduire de 55 % la quantité de lipoprotéines de basse densité (LDL), ou « mauvais cholestérol», dans le sang des participants à l’essai qui ont survécu.

La FDA a autorisé Verve Therapeutics, la société de biotechnologie à l’origine du traitement, à recruter des patients américains pour participer à la phase suivante de l’étude, sans modifier le protocole du médicament.

Les investisseurs se sont montrés plus prudents. Le cours de l’action de la société a chuté de 37 % avant la mise sur le marché, à la suite de la présentation des résultats de l’essai.

Le traitement réécrit le code génétique à l’intérieur du corps en utilisant une transfusion sanguine pour délivrer un éditeur de base conçu pour désactiver une protéine hépatique qui régule le LDL.

Verve a présenté les résultats intermédiaires d’un essai de phase 1b pour le traitement, mené au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande, sur son site web et lors de la réunion de l’American Heart Association, et a annoncé qu’elle poursuivrait l’essai l’année prochaine aux États-Unis.

« Cette technologie est présentée comme super précise , mais ce n’est pas exact », selon John Fagan, Ph.D., scientifique en chef et directeur général du laboratoire indépendant à but non lucratif Health Research Institute.

Fagan a déclaré au Defender :

« l’édition de gènes est dirigée en ce sens qu’elle peut être programmée pour apporter des modifications spécifiques à l’ADN, mais, en même temps que les modifications génétiques souhaitées, des effets hors cible involontaires se produisent souvent, ce qui peut nuire à la santé et même à la survie. »

Verve a mené son essai sur des personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), une maladie génétique qui entraîne des taux élevés de LDL dès la naissance. Mais Verve espère que le traitement sera utilisé comme une alternative ponctuelle à l’utilisation quotidienne de statines par les dizaines de millions de personnes chez qui l’on a diagnostiqué un taux de cholestérol élevé.

Sekar Kathiresan, PDG de Verve, a déclaré à Science qu’il espérait que ce traitement pourrait un jour être administré aux personnes âgées de manière plus générale afin de prévenir les maladies. « Plus tard, peut-être que vous atteindrez 50 ans, que vous recevrez ce médicament et qu’il prolongera votre vie », a déclaré Sekar Kathiresan. « C’est la vision ultime ».

Toutefois, M. Fagan a déclaré qu’étant donné les risques graves pour la santé associés à cette technologie, rien ne justifiait une telle proposition.

« De telles méthodes ne devraient être utilisées qu’en dernier recours », a-t-il déclaré.

Les technologies basées sur CRISPR font l’objet d’une procédure accélérée « avec une dangereuse arrogance »

L’essai de Verve est le premier à utiliser un traitement d’édition de bases chez l’humain.

CRISPR fonctionne généralement en coupant les deux brins d’ADN et en permettant aux cellules de réparer la rupture. Les éditeurs de bases, développés en 2016 par le laboratoire de David Liu à l’université de Harvard et au Broad Institute, utilisent la technologie CRISPR pour modifier des bases uniques du code génétique sans rompre les deux brins d’ADN – un processus qui, selon les développeurs, est plus précis.

Bien que quelques thérapies géniques CRISPR aient été testées directement dans le corps humain, ce n’est pas le cas de l’édition des bases. Le premier essai d’édition de bases sur l’homme, réalisé au début de l’année, a consisté à prélever des cellules dans le corps d’une jeune fille atteinte de leucémie, à les modifier en laboratoire et à les réinjecter dans son corps.

Cette thérapie consiste à injecter directement le traitement, qui est conçu pour désactiver de façon permanente un gène du foie appelé PCSK9, qui contrôle le cholestérol LDL. Ce gène peut augmenter le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.

Verve a recruté pour l’essai 10 personnes atteintes d’HeFH, qui touche environ trois millions de personnes aux États-Unis et en Europe. Les participants souffraient d’une maladie coronarienne et prenaient des statines.

Science a expliqué le fonctionnement du traitement :

« Le traitement consiste en un ARN messager (ARNm) qui ordonne aux cellules de fabriquer les composants protéiques de l’éditeur de gènes. Conditionné dans de minuscules boules de graisse appelées nanoparticules lipidiques (LNP) – également utilisées dans les vaccins COVID-19 à ARNm – il se rend au foie, où un brin d’ARN supplémentaire, également transporté dans les particules, guide l’éditeur de base vers le gène de la PCSK9. »

« La combo modifie une paire de bases afin que les cellules ne puissent produire que des versions raccourcies et non fonctionnelles de l’enzyme. »

Cependant, J. Jay Couey, docteur en sciences et scientifique pour Children’s Health Defense, a déclaré au Defender que ces méthodes de transfection à base de LNP présentent une « faiblesse cruciale » qui les rend dangereuses et que de nombreux experts, dont le Dr Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D, et Byram Bridle, Ph.D, ont mise en évidence depuis des années.

Couey a déclaré :

« Un point commun frappant entre nombre de ces exemples d’accélération de la technologie CRISPR est l’hypothèse selon laquelle les LNP peuvent être utilisées pour « cibler » ces ARNm sur des cellules particulières.

« Nous disposons de déclarations de l’inventeur de la technologie LNP, Pieter Cullis, qui admet librement qu’il n’est pas possible de cibler les LNP sur un tissu particulier. »

« Par conséquent, comme les transfections basées sur les LNP qui ont été appelées vaccins expérimentaux pour le SRAS-CoV2, ces thérapies se répandront dans tout le corps, dans des tissus aléatoires, avec un bouquet de conséquences potentielles inconnues à court et à long terme associées à la transfection de cellules aléatoires dans tout le corps. »

Six des dix patients de l’étude ont reçu des doses subcliniques et aucune réduction des niveaux de LDL n’a été signalée. Sur les trois patients ayant reçu une dose élevée, deux ont vu leur taux de LDL diminuer de 39 % et 48 %, et le patient ayant reçu la dose la plus élevée a vu son taux de LDL diminuer de 55 % pendant six mois.

Les participants ont présenté des symptômes pseudo-grippaux ainsi qu’une augmentation temporaire des enzymes hépatiques. Un patient du groupe ayant reçu la dose subclinique est décédé d’une crise cardiaque cinq semaines après le traitement et un patient ayant reçu la dose clinique a eu une crise cardiaque le jour suivant le traitement mais a survécu.

En ce qui concerne les deux personnes ayant subi des événements cardiaques, Verve a indiqué qu’un chercheur et un « comité d’examen indépendant » ont conclu que le décès n’était pas lié au traitement et que la seconde crise cardiaque, survenue le lendemain du traitement, était « potentiellement liée » au traitement.

Verve prévoit de tester le traitement sur environ 40 patients, mais a indiqué qu’elle recruterait des « patients moins gravement malades » pour essayer de réduire le nombre de patients susceptibles d’avoir ce qu’elle appelle des « complications non liées » telles que, l’infarctus et le décès.

« Ce que nous essayons de faire, c’est de développer une toute nouvelle façon de traiter les maladies cardiaques », a déclaré Kathiresan lors d’une interview accordée à NPR. «Nous sommes très enthousiastes ». Il s’agit de la toute première preuve que l’on peut effectivement réécrire une seule lettre d’ADN dans le foie humain et avoir un effet clinique. Nous sommes donc ravis.

M. Couey voit les choses différemment. « Les médicaments de ce type font l’objet d’une procédure accélérée sur la base de la nouvelle et très dangereuse hypothèse selon laquelle l’utilisation de LNP porteurs d’ARNm pour transfecter des humains en bonne santé a été prouvée sûre par leur utilisation comme contre-mesure en cas de pandémie. »

Mais ce n’est pas le cas, a déclaré M. Couey.

« Le soi-disant succès de cette technologie digne d’un prix Nobel dans les vaccins COVID-19 – dont nous savons maintenant qu’ils ont causé une liste de plus en plus longue de problèmes sans apporter de bénéfices significatifs pour la santé – est considéré comme la preuve que toute combinaison de LNP et d’ARNm est fondamentalement sûre, en dépit des preuves du contraire. »

Il a ajouté : « Ce faux élan est utilisé pour accélérer la thérapie génique en général avec une dangereuse arrogance. »

Cet article a été initialement publié par The Defender

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