Ivermectin-Studien waren von vornherein zum Scheitern verurteilt
Trotz der erwiesenen Wirksamkeit von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19, kommen einige Studien in hochrangigen Fachzeitschriften zu einem anderen Ergebnis. Welchen Daten könnenn wir vertrauen?
Quelle. The Epoch Times, Yuhon Dong, M.D., Ph.D.
Gesundheitliche Gesichtspunkte
Der Einsatz von Ivermectin zur Behandlung von COVID-19 ist eine anhaltende Debatte. Der Hauptkonflikt besteht darin, dass viele Ärzte zwar von einem erfolgreichen Einsatz von Ivermectin berichten, einige in großen Fachzeitschriften veröffentlichte Studien jedoch darauf hindeuten, dass es in Wirklichkeit unwirksam ist.
Auch wenn die FDA in letzter Zeit die von ihr veröffentlichten Fehlinformationen über Ivermectin entfernt hat, bleibt die Behörde bei ihrer ursprünglichen Position bezüglich der Wirksamkeit von Ivermectin, nämlich dass es keine Beweise gibt.
Menschen, die Ivermectin vertrauen, behaupten, dass die Studien, die die Unwirksamkeit belegen, gefälscht sind, während Menschen, die dem Einsatz von Ivermectin zur Behandlung von COVID-19 skeptisch gegenüberstehen, dies als eine wissenschaftsfeindliche Verschwörungstheorie betrachten.
Als Spezialistin mit jahrzehntelanger Forschungserfahrung, die Dutzende von klinischen Studien zu antiviralen Medikamenten durchgeführt hat, beschloss ich, die Studien über die angebliche Unwirksamkeit von Ivermectin genauer zu untersuchen. Was ich fand, schockierte mich.
Etablierte Medien berichten über Unwirksamkeit
Zahlreiche präklinische Studien haben ergeben, dass Ivermectin eine grosse Bandbreite von Wirkungen auf COVID-19 hat, die vom Frühstadium der Virusinfektion bis zu späteren pathologischen Erscheinungsbildern, die das Virus in unserem Körper verursacht, reicht.
Ivermectin hemmt den gesamten Lebenszyklus von SARS-CoV-2 in unseren Zellen, einschließlich Anbindung, Verbreitung und Replikation(1, 2, 3).
Darüber hinaus wirkt Ivermectin entzündungshemmend und organschützend, wodurch potenziell schwere COVID-bedingte Lungenschäden und das akute Atemnotsyndrom, herzbezogene Komplikationen und Blutgerinnsel verhindert werden können.
Ivermectin übertrifft die zugelassenen antiviralen Wirkungen anderer Medikamente, einschließlich Paxlovid, Molnupiravir und Remdesivir, die nur auf das Virus abzielen und keine entzündungshemmende und organschützende Wirkung haben. Monoklonale Antikörper müssen spezifisch für jede Variante hergestellt werden und sind sehr teuer.
In der pharmazeutischen Industrie werden in der Regel klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln zu bewerten, sobald ihr Wirkmechanismus nachgewiesen ist. Es gibt zwei Arten von klinischen Studien: Beobachtungsstudien und Interventionsstudien.
Beobachtungsstudien werden häufig von Ärzten in Kliniken, Krankenhäusern oder Gemeinden durchgeführt, um die Auswirkungen von Arzneimitteln zu analysieren. Die Daten werden so erhoben, wie sie in der klinischen Praxis mit minimalen Eingriffen beobachtet werden.
Viele Ärzte haben die positiven Auswirkungen von Ivermectin auf ihre Patienten beobachtet. Eine in Brasilien durchgeführte Beobachtungsstudie mit mehr als 88.000 Patienten zeigte, dass Ivermectin die Infektions- und Sterblichkeitsrate sowie die Zahl der Krankenhausaufenthalte um 49 Prozent, 92 Prozent bzw. 100 Prozent senkte.
Pharmazeutische Unternehmen sind verpflichtet, Interventionsstudien durchzuführen, die den Zulassungsstandards der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) entsprechen. Randomisierte klinische Studien (RCTs) werden häufig eingesetzt, um diese Anforderungen zu erfüllen. Bei dieser Art von Studien, die als Goldstandard gilt, wird einer Gruppe von Patienten nach dem Zufallsprinzip ein bestimmtes Medikament zugewiesen, während die andere Gruppe es nicht erhält, und dann werden die Ergebnisse verglichen.
Rechtlich und medizinisch gesehen kann Ivermectin zur Behandlung von COVID-19 „off-label“ verschrieben werden, da es von der FDA bereits für andere Krankheiten zugelassen wurde.
Obwohl viele Ärzte die positive Wirkung von Ivermectin bei der Behandlung ihrer Patienten beobachtet haben, haben die Medien vor allem die Daten einiger ausgewählter RCTs hervorgehoben, die zu dem Schluss kommen, dass Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 unwirksam ist.
Einige kritische Aspekte wurden in diesen RCTs jedoch übersehen.
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Unsachgemäße Dosierung
Die therapeutischen Wirkungen eines Arzneimittels können nur dann beobachtet werden, wenn es die richtige Konzentration im Körper erreicht und dort einige Tage lang verbleibt, so dass es genügend Zeit hat, zu wirken.
Das Hauptproblem in den RCTs, die die Unwirksamkeit von Ivermectin feststellten, lag an der unsachgemässen Dosierung.
Empfohlene Dosierung
In der Packungsbeilage von Merck für Ivermectin (Markenname Stromectol) wird offiziell eine orale Einzeldosis von 0,2 mg/kg für die Behandlung von Parasitenerkrankungen empfohlen. Für COVID-19 wird keine offizielle Dosis angegeben.
Die empfohlene Ivermectin-Dosis zur Behandlung von COVID-19 basiert auf den klinischen Erfahrungen von Ärzten weltweit.
Die Leitlinien der Front-Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) empfehlen eine tägliche Einnahme von 0,4 mg/kg Ivermectin unmittelbar nach der Exposition. Sobald eine kumulative Dosis von mehr als 200 mg erreicht ist, ist das Risiko, sich mit COVID-19 anzustecken, nachweislich nahezu null.
Für Medikamente mit mehreren Indikationen gelten üblicherweise unterschiedliche Dosierungen, je nach Krankheit.
Außerdem sollte Ivermectin mit der Nahrung eingenommen werden, da es dann über eine 2,6-fach höhere Bioverfügbarkeit verfügt, als wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird. In der Packungsbeilage von Merck (überarbeitet im Mai 2022) wird dies ebenfalls angeführt und besagt: „Die Verabreichung von 30 mg Ivermectin nach einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer etwa 2,5-fachen Erhöhung der Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Verabreichung von 30 mg Ivermectin auf nüchternem Magen.“
In den FLCCC-Leitlinien wird auch empfohlen, Ivermectin „mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit einzunehmen, um eine bessere Absorption zu erreichen“
Diese wichtige Information zur Dosierung findet sich jedoch nicht in der häufig genutzten Arzneimittelverschreibungshilfe Prescribers‘ Digital Reference, in der es heißt: „Nehmen Sie die von Ihrem Arzt verordnete Anzahl von Tabletten gleichzeitig mit Wasser auf nüchternem Magen ein. Nehmen Sie innerhalb von zwei Stunden vor oder nach der Einnahme der Tabletten keine Nahrung zu sich.“
Nimmt eine Person die Dosis also nüchtern ein, so kann sie nur 40 Prozent der empfohlenen Dosis verwerten. Bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht könnten die Auswirkungen einer Unterdosierung sogar noch ausgeprägter sein.
RCT-Studien verwendeten eine unangemessene Dosierung
In der jüngsten PRINCIPLE-Studie, die im März veröffentlicht wurde, wurde Ivermectin in einer Dosierung von 0,3 mg/kg nur drei Tage lang eingesetzt. Außerdem war die Studie so angelegt, dass das Ivermectin ohne Nahrung verabreicht wurde: „Die Teilnehmer wurden angewiesen, zwei Stunden vor oder nach der Einnahme von Ivermectin nichts zu essen.“
In einer anderen RCT, ACTIV-6, veröffentlicht im Oktober 2022 in JAMA, wurde Ivermectin im nüchternen Zustand verabreicht; im Protokoll hieß es: „Ivermectin sollte auf nüchternen Magen mit Wasser eingenommen werden (30 Minuten vor einer Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit).“
Ivermectin wurde in einer Dosierung von 0,4 mg/kg für drei Tage angegeben – ein viel kürzerer Zeitraum, als eigentlich vorgesehen. In der Protokolltabelle 4 in Anhang 16.3.3 lag die genaue Dosierung jedoch bei nur 0,269 mg/kg, und 0,4 mg/kg ist eigentlich nur die maximale Dosisgrenze, nicht die tatsächliche Dosis.
Gemäß der weltweit anerkannten Studienleitlinie ICH Good Clinical Practice müssen klinische Studien ethische Grundsätze einhalten. Die Nichteinhaltung dieser Grundsätze würde als Fehlverhalten oder Betrug angesehen und würde gegen den Grundsatz der Integrität verstoßen.
In einer weiteren, im März 2021 veröffentlichten JAMA-Studie wurde derselbe Fehler bei Patienten mit leichter COVID-19-Erkrankung wiederholt, indem ihnen die Einnahme von 0,3 mg/kg über fünf Tage auf nüchternen Magen empfohlen wurde.
Eine RCT-Studie mit dem Namen TOGETHER, die im März 2022 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, wurde Ivermectin mit 0,4 mg/kg für nur drei Tage unterdosiert und die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung nicht erwähnt.
Dennoch führte Ivermectin, im Vergleich zu einem Placebo, selbst bei dieser niedrigen Dosis zu einer Verringerung der Hospitalisierungsrate, der Todesfälle und der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.
Klinische Besserung trotz Unterdosierung
Die Schlussfolgerung, dass Ivermectin unwirksam ist, sollte nicht auf Grundlage dieser RCT-Studien mit großen Konstruktionsfehlern gezogen werden.
Trotz des schlechten Studiendesigns zeigte Ivermectin klinische Vorteile und rettete Leben.
In der PRINCIPLE-Studie war die selbstberichtete Genesungszeit, mit einer medianen Abnahme von 2,06 Tagen in der Ivermectin-Gruppe, kürzer als in der Gruppe, die die übliche Behandlung erhielt. Die statistische Analyse ergab, dass die vordefinierten Überlegenheitskriterien erfüllt wurden.
Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass Ivermectin die Zahl der COVID-19-bedingten Krankenhausaufenthalte und Todesfälle wirksam reduzierte. Nur bei 1,6 Prozent von 2 157 Patienten in der Ivermectin-Gruppe kam es zu Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen, verglichen mit 4,4 Prozent von 3 256 Patienten in der Gruppe mit üblicher Behandlung.
Selbst eine niedrige Ivermectin-Dosis hat das Potenzial, Leben zu retten. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Ivermectin bei COVID-19 wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Verbesserung der Genesung, der Krankenhauseinweisungen oder der längerfristigen Ergebnisse mit sich bringt.
Im Anhang des Berichts sind Dutzende von klinischen Vorteilen bei Patienten aufgeführt, die mit Ivermectin behandelt wurden, z. B. die Zeit, die zur Linderung aller Symptome, des allgemeinen Unwohlseins, der Muskelschmerzen und der Kopfschmerzen benötigt wurde. Die Verbesserung der Symptome war auch nachhaltig, und der Schweregrad wurde verringert. Überraschenderweise wurde die PDF-Quelle während der Abfassung dieses Artikels von der Website entfernt.
Es gibt noch weitere Beispiele. Obwohl in der bereits erwähnten JAMA-Studie aus dem Jahr 2021 die Patienten unterdosiert wurden, verkürzte die Behandlung mit Ivermectin die Erholungszeit um zwei Tage. In der ACTIV-6-Studie wurde bei 817 mit Ivermectin behandelten Patienten nur ein Fall von venösen Blutgerinnseln gemeldet, verglichen mit fünf Fällen bei 774 mit Placebo behandelten Patienten.
Statistische Versäumnisse
Die Definition von Behandlungseffekten in einer RCT kann von der Definition in realen Beobachtungsstudien abweichen.
Selbst wenn die Ergebnisse einer klinischen Studie eine eindeutige Wirkung zeigen, kann es vorkommen, dass die Schlussfolgerung aufgrund der statistischen Definition der Wirksamkeit als unwirksam interpretiert wird.
Die Interpretation von Statistiken kann schwierig sein, da sie in der Regel komplizierte mathematische Modelle und numerische Daten beinhalten, die manipuliert werden können, um eine bestimmte Agenda zu unterstützen. Hier gehen wir jedoch von der Annahme aus, dass alle Forschungsarbeiten gewissenhaft und ohne manipulative Absichten durchgeführt wurden.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit leichten bis mittelschweren COVID-19-Patienten starb keiner der 55 Patienten in der Ivermectin-Gruppe, während vier, von 57 Patienten, in der Placebo-Gruppe starben. Außerdem mussten nur 1,8 Prozent der mit Ivermectin behandelten Patienten invasiv beatmet werden, gegenüber 8,8 Prozent in der Placebogruppe.
Mit anderen Worten: Ivermectin verringerte das Sterberisiko um 100 Prozent und den Einsatz von Beatmungsgeräten um 80 Prozent.
Der Artikel enthält jedoch keine Angaben zum p-Wert (Wahrscheinlichkeitswert) für den Vergleich der Sterberate oder der invasiven Beatmung von 0,102(Tabelle 2), der über dem Schwellenwert von 0,05 liegt, was eigentlich als signifikanter statistischer Unterschied gewertet wird.
P-Werte werden üblicherweise verwendet, um eine „Nullhypothese“ zu testen und zu messen, ob keine Unterschiede in den untersuchten Wirkungen zwischen zwei Gruppen bestehen. Ein Ergebnis gilt als statistisch signifikant und rechtfertigt eine Veröffentlichung, wenn der p-Wert 0,05 oder weniger beträgt.
Die p-Werte in dieser Studie wurden als unbedeutend eingestuft, da sie über 0,05 lagen. Dementsprechend schrieben die Autoren, dass dieser Unterschied statistisch unbedeutend sei, und folgerten, dass Ivermectin „nur einen marginalen Nutzen gezeigt hat“.
Wie kann eine 100-prozentige Verringerung der Todesfälle oder eine 80-prozentige Verringerung der Beatmung als „geringfügige“ Auswirkungen interpretiert werden?
In der I-TECH-Studie, die 2022 in JAMA Internal Medicine veröffentlicht wurde, lag die Sterblichkeitsrate der mit Ivermectin behandelten Patienten bei 1,2 Prozent, während sie in der Vergleichsgruppe 4 Prozent betrug.
Aber da der p-Wert mit 0,09 höher als 0,05 war, wurde die gleiche Schlussfolgerung wie in der vorherigen Studie gezogen.
Wären die 7 Millionen Patienten, die Berichten zufolge an COVID-19 gestorben sind, mit Ivermectin behandelt worden, hätten schätzungsweise 4,9 Millionen Menschenleben gerettet werden können, wenn man die um 70 Prozent verringerte Sterblichkeitsrate aus der I-TECH-Studie zugrunde legt; oder 4,5 Millionen Menschenleben hätten gerettet werden können, wenn man die um 64 Prozent verringerte Sterblichkeitsrate aus der PRINCIPLE-Studie zugrunde legt.
Das lebensrettende Potenzial von Ivermectin wurde durch den statistischen Schwellenwert beeinträchtigt. Das Problem der statistischen Signifikanz ist weit verbreitet und sorgt unter Wissenschaftlern häufig für Verwirrung.
In einem Nature-Artikel aus dem Jahr 2016 wurden Bedenken hinsichtlich des Missbrauchs von p-Werten geäußert. In einem Kommentar aus dem Jahr 2019 in derselben Zeitschrift hieß es: „Der Missbrauch der statistischen Signifikanz hat der wissenschaftlichen Gemeinschaft und denjenigen, die sich auf wissenschaftlichen Rat verlassen, viel Schaden zugefügt.“
Die Autoren riefen dazu auf, die statistische Signifikanz nicht mehr zu verwenden, um Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu ziehen, wie z. B. die Aussage, dass „Medikament Y nicht wirkt“, und warnten davor, dass solche Schlussfolgerungen dazu führen können, dass potenziell lebensrettende Medikamente nicht mehr zugelassen werden.
Die Autoren schrieben auch: „Wir sollten uns darüber im Klaren sein, dass dies aufhören muss; wir sollten niemals zu dem Schluss kommen, dass es ‚keinen Unterschied‘ oder ‚keinen Zusammenhang‘ gibt, nur weil ein P-Wert größer als ein Schwellenwert wie 0,05 ist.“
Selektionsverzerrung
Viele Menschen, darunter auch Ärzte, sind sich vielleicht nicht bewusst, dass Interventionsstudien, insbesondere RCTs, für zahlreiche Verzerrungen anfällig sind, wobei Auswahlverzerrungen zu den wichtigsten gehören. Der Ausschluss potenziell geeigneter Personen aufgrund ihrer erwarteten Gruppenzuweisung kann zu einer Verzerrung bei der Auswahl führen.
Es ist allgemein bekannt, dass eine frühzeitige Behandlung von COVID-19 für wirksame Ergebnisse entscheidend ist. Je früher die Behandlung beginnt, desto wirksamer ist sie. Die für COVID-19 zugelassenen Virostatika werden kurz nach der Infektion mit COVID-19 eingesetzt, in der Regel innerhalb weniger Tage nach Auftreten der Symptome.
In den Zulassungsstudien zu Paxlovid und Molnupiravir wurden die Patienten zum Beispiel spätestens fünf Tage nach Beginn der Symptome behandelt.
In der PRINCIPLE-Studie wurde Ivermectin jedoch bei Patienten innerhalb von 14 Tagen nach Auftreten der Symptome eingesetzt, während ACTIV-6 die Patienten durchschnittlich sechs Tage nach Infektionsbeginn behandelte.
Patienten mit einer schweren Nierenerkrankung werden normalerweise von Phase-3-Studien ausgeschlossen, da die Wahrscheinlichkeit, dass sie auf eine antivirale Behandlung ansprechen, geringer ist. Dieser Ansatz wurde bei Remdesivir(Protokoll), Molnupiravir(Protokoll) und Paxlovid(Protokoll) verfolgt. In den Studienprotokollen von ACTIV-6 und PRINCIPLE wurden solche Standard-Ausschlusskriterien jedoch nicht berücksichtigt.
Warum wurde Ivermectin in diesen klinischen Studien so ungerecht behandelt?
Es ist allgemein bekannt, dass bei von Big Pharma gesponserten RCTs häufig ein finanzieller Interessenkonflikt besteht, da die Forschungseinrichtungen in der Regel von dem Pharmaunternehmen beauftragt oder finanziert werden. Wie viele können in einer Welt, in der Reichtum oft mit Ethik konkurriert, der finanziellen Versuchung widerstehen und gleichzeitig moralischen Grundsätzen treu bleiben?
Ein „Hidden Agenda Bias“ liegt vor, wenn eine Studie durchgeführt wird, um ein gewünschtes Ergebnis zu demonstrieren, anstatt offen zu forschen.
Kein Profitinteresse, trozdem Beweise
Die Durchführung einer RCT für die Zulassung eines Medikaments durch die FDA erfordert Geld. Jedes Medikament muss von einem professionellen Team durchgeführt werden, das sich aus Ärzten, Datenbankmanagern und Assistenten zusammensetzt. Die Fachleute müssen die Finanzierung sicherstellen, einen leitenden Prüfarzt rekrutieren und Krankenhäuser für die Durchführung der Studie finden. Ein operatives Team muss die Studie durchführen, die Daten analysieren und die FDA-Zulassung erhalten.
Da es sich bei Ivermectin um ein Generikum handelt, das nicht gewinnbringend vermarktet werden kann und für das es keinen pharmazeutischen Sponsor gibt, ist es eine grosse Herausforderung, eine neue Anwendung zu dokumentieren und sie systematisch mit Gesundheitsbehörden, Daten und Kunden aufzubauen.
Dennoch haben Ärzte auf der ganzen Welt Ivermectin eingesetzt, um Patienten zu helfen, und haben wertvolle Daten gesammelt.
Die Website c19ivm.org hat Daten zu 102 klinischen Studien zusammengestellt, die eine durchgängige Wirksamkeit von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 belegen. Auch Studien mit negativen Schlussfolgerungen zu Ivermectin sind enthalten, wie die vier RCTs mit den anerkannten Designfehlern.
Seit Beginn der Analyse hat Ivermectin durchgehend Wirksamkeit gezeigt. Diese Meta-Analyse bietet eine gründliche und transparente Echtzeit-Analyse aller in Frage kommenden Ivermectin-Studien.
Die Studien wurden von 1.139 Ärzten oder Wissenschaftlern aus 29 Ländern mit 142.307 Patienten durchgeführt. Von der Gesamtzahl der Studien waren 86 Peer-Review-Studien mit 128 787 Patienten und 49 randomisierte kontrollierte Studien mit 16 847 Patienten.
In den Studien mit Vergleichsgruppen wurde gezeigt, dass Ivermectin das Risiko einer COVID-19-Infektion um 81 Prozent, die Sterblichkeit um 49 Prozent, die Einweisung in die Intensivstation um 35 Prozent, die Beatmung um 29 Prozent und den Krankenhausaufenthalt um 34 Prozent verringert.
Im Vergleich zu den Kontrollgruppen, wurden in der Gruppe, die vor der Infektion mit Ivermectin behandelt wurde, die schwersten klinischen Folgen von COVID-19 um 85 Prozent reduziert. Bei Einsatz im Frühstadium von COVID-19 verringerte Ivermectin den Schweregrad der Krankheit um 62 Prozent, und bei Einsatz im Spätstadium reduzierte es den klinischen Schweregrad um 39 Prozent. Der klinische Schweregrad wird anhand von Todesfällen, Einsatz von Beatmung, Fortschreiten der Krankheit und Krankenhausaufenthaltsdauer gemessen.
Betrachtung des Gesamtbildes
Es ist schwer vorstellbar, dass die Forscher dieser Studien die Dosierung von Ivermectin nicht kannten. Trotz aller oben genannten Analysen, ist es möglich, dass die Gründe für die Unterdosierung von Ivermectin oder das ungünstige Studiendesign auch mit Faktoren jenseits der Wissenschaft beeinflusst wurden.
Ein neues Medikament oder ein Impfstoff kann keine Notfallzulassung erhalten, wenn es bereits ein brauchbares Therapeutikum gibt. Allein diese Tatsache könnte viele Entscheidungen beeinflusst haben.
Auf der NIH-Website sind nur die RCTs aufgeführt, bei denen ich Konstruktionsfehler (oder potenziellen Betrug) festgestellt habe, um die Empfehlung gegen den Einsatz von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 zu rechtfertigen.
Von Experten begutachtete Studien, die die Wirksamkeit von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 belegen, wurden ohne Erklärung zurückgezogen, und Ärzte wurden dämonisiert, zensiert und gegängelt, weil sie die Wahrheit sagten.
Etablierte Medien, darunter die New York Times und CNN, berichteten über unvollständige und falsch interpretierte Studien, die die Wirkung von Ivermectin nicht korrekt darstellten.
Es ist wichtig, bei der Untersuchung des Ivermectin-Problems unvoreingenommen zu bleiben und das gesamte Bild zu betrachten, anstatt es als Verschwörung oder Fehlinformation abzutun. Dies kann zu fundierteren Entscheidungen führen, die letztlich Leben retten können.
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