Gensko preurejeni ljudje? Znanstveniki so sprožili alarm, da je Združeno kraljestvo odobrilo terapijo CRISPR za zdravljenje krvnih bolezni

Britanski regulatorji so ta teden odobrili prvo terapijo CRISPR za zdravljenje ljudi, ameriški regulatorji pa bi lahko terapijo, namenjeno zdravljenju krvnih motenj, odobrili že decembra. Medtem je ameriško podjetje, ki stoji za drugo tehnologijo CRISPR, t.im. “urejanje baze”, poročalo o uspešni začetni študiji – kljub temu, da sta dva od desetih udeležencev doživela srčni napad, zaradi česar je en udeleženec raziskave umrl.

Britanski regulatorji so v četrtek odobrili terapijo, ki uporablja tehnologijo urejanja genov CRISPR za zdravljenje dveh krvnih motenj. Ameriški zvezni regulatorji naj bi isto zdravljenje odobrili decembra.

Terapija exa-cel, ki nosi blagovno znamko Casgevy, je prva terapija CRISPR za ljudi na svetu, ki je bila odobrena za trženje.

CRISPR je tehnologija za urejanje genov, ki deluje kot “genetske škarje” in znanstvenikom omogoča urejanje delov DNK tako, da “izrežejo” določene dele in jih nadomestijo z novimi. Tehnologija CRISPR, ki je bila prvič predstavljena v članku leta 2012, je znana kot poceni in enostaven način urejanja genov.

Njegovi izumitelji so leta 2020 prejeli Nobelovo nagrado za kemijo. V zadnjih letih so se razširile aplikacije za manipulacijo rastlin in raziskave o možni uporabi pri ljudeh, saj se tehnologija promovira kot potencialna rešitev za težave, od bolezni, prehranske varnosti do podnebnih sprememb.

Vendar so bile te raziskave zelo sporne in objavljena je bila dolga vrsta člankov, v katerih so podrobno opisani neželeni učinki urejanja genov CRISPR, pri katerem je bilo ugotovljeno, da povzroča številne vrste resnih nenamernih poškodb DNK.

Casgevy je namenjen zdravljenju dveh krvnih bolezni: srpastocelične bolezni in beta talasemije. Srpastocelična bolezen, znana tudi kot srpastocelična anemija, se najpogosteje pojavlja pri osebah afriškega ali karibskega porekla. Povzroča lahko izčrpavajoče bolečine.

Ljudje s talasemijo beta, ki lahko povzroči blago ali hudo anemijo, lahko potrebujejo redne transfuzije krvi.

Obe genetski bolezni sta posledica napak v genih za hemoglobin, beljakovino, ki rdečim krvničkam omogoča prenos kisika po telesu – obe bolezni sta lahko usodni.

Terapija, ki sta jo razvili družbi Vertex Pharmaceuticals in CRISPR Therapeutics, je bila odobrena po preskušanju srpaste celice, v katerem je bilo 16 mesecev spremljanih le 29 od skupno 45 udeležencev. Osemindvajset od teh oseb po enem letu ni imelo bolečin, poroča Nature.

V kliničnem preskušanju za talasemijo beta 39 od 42 udeležencev preskušanja ni potrebovalo transfuzije eritrocitov vsaj 12 mesecev po prejemu zdravila Casgevy. Običajno potrebujejo transfuzijo krvi vsakih tri do pet tednov.

Kako zdravljenje deluje?

Pri obeh boleznih se zdravljenje izvaja tako, da se iz bolnikovega kostnega mozga vzamejo matične celice, ki proizvajajo kri, in uredijo geni z uporabo CRISPR, znanega tudi kot CRISPR/Cas9, poimenovanega po beljakovini, ki se uporablja za rezanje DNK.

Tehnologija je usmerjena na gen, imenovan BCL11A, ki običajno moti proizvodnjo vrste hemoglobina, ki ga običajno proizvajajo le zarodki.

Cas9 najde gen in prereže verige DNK, da gen preneha delovati. Pri tem sprosti proizvodnjo fetusnega hemoglobina, ki nima enakih nepravilnosti kot hemoglobin odraslih pri ljudeh s temi krvnimi motnjami.

Pred zdravljenjem bolniki opravijo intenzivno in tvegano zdravljenje, imenovano “mieloablativno kondicioniranje“, ki pripravi njihovo telo na sprejem gensko spremenjenih celic. Gensko urejene celice se nato po urejanju vlijejo nazaj v telo. Pred zdravljenjem in po njem bodo morali bolniki več mesecev preživeti v bolnišnici.

Zdravljenje bo verjetno zelo drago – približno 2 milijona dolarjev – saj vstopamo v tako imenovano “obdobje enkratnih večmilijonskih genskih zdravil“, čeprav podjetja cene niso navedla.

“Za povzročitev raka je potrebna le ena celica v velikem bazenu spremenjenih celic“

Čeprav je večina medijskih prispevkov slavila nova zdravljenja na podlagi CRISPR, so znanstvene raziskave izrazile zaskrbljenost glede uporabe tehnologije, ki lahko povzroči resne genetske poškodbe.

To se lahko zgodi, na primer, ko se celica po začetnem rezu, usmerjenem v CRISPR, začne popravljati, ne glede na to, kako “natančen” je ta rez.

Študije so pokazale, da se pri popravkih CRISPR, katerih namen je bil izločiti funkcijo gena, to ni zgodilo. Namesto tega so poškodovali gene in povzročili neznane mutacije.

V drugih primerih je CRISPR naredil nepričakovano velike izbrise, ki so povzročili večjo gensko škodo, kot se je prej domnevalo.

Dr. Michael Antoniou, vodja Skupine za izražanje in terapijo genov na King’s College London, je za The Defender povedal:

“Ugotovljeno je, da pri urejanju genov s CRISPR/Cas9 ne prihaja le do nenamernih genetskih poškodb, temveč tudi do številnih nenamernih mutacij celo na predvidenem mestu urejanja. To lahko negativno vpliva na delovanje več genov, kar lahko privede do raka.

“Zato je ključnega pomena, da odgovorni za izvajanje terapije z genskim urejanjem opravijo nepristransko analizo celotnega genoma zdravljenih bolnikov za potencialno življenjsko škodljive mutacije DNK. To je bistvenega pomena, saj je potrebna le ena celica v velikem bazenu urejenih celic, da pride do napake in povzroči raka.”

V kliničnih preskušanjih pri nobenem od udeležencev niso odkrili raka, vendar je bila preskusna skupina majhna, bolnike pa so spremljali le 16 mesecev. Podjetje Vertex je sporočilo, da namerava udeležence kliničnih preskušanj spremljati 15 let, vendar je regulativnim organom povedalo, da “ne vidi razloga za zadržanje zdravljenja”, je poročal The New York Times.

Član svetovalnega odbora ameriške uprave za hrano in zdravila (FDA) Alexis Komor je opozoril, da je vedno mogoče izvesti dodatne varnostne študije in da ni smiselno “pričakovati popolnosti na račun napredka”.

CRISPR za visok holesterol? Direktor biotehnološkega podjetja, ki razvija zdravilo, upa, da ga bodo nekoč uporabljali vsi

Drugi medicinski postopek CRISPR se je ta teden znašel na naslovnicah časopisov, ko so raziskovalci poročali, da sta dva od desetih udeležencev v prvem preskušanju na ljudeh, v katerem je bila za zmanjšanje holesterola uporabljena tehnika CRISPR, znana kot “urejanje baz”, doživela srčni napad – in eden od teh je umrl.

Vendar pa je študijo, ki je bila predstavljena na srečanju Ameriškega združenja za srce prejšnjo nedeljo, NPR označil za “potencialno pomemben dokaz koncepta“, Nature za “obetavne rezultate“, Science pa za “preboj”, saj se je količina lipoproteina nizke gostote (LDL) ali “slabega holesterola” v krvi preživelih udeležencev poskusa zmanjšala za do 55 %.

Agencija FDA je biotehnološkemu podjetju Verve Therapeutics, ki stoji za tem zdravljenjem, odobrila, da lahko vključi ameriške bolnike v naslednjo fazo študije brez sprememb protokola zdravljenja.

Vlagatelji so bili bolj previdni. Cena delnice podjetja je v predtržnem trgovanju po predstavitvi rezultatov preskušanja padla za 37 %.

Zdravljenje na novo napiše gensko kodo v telesu tako, da se s transfuzijo krvi dostavi osnovni urejevalnik, namenjen onemogočanju jetrne beljakovine, ki uravnava LDL.

Podjetje Verve je na svoji spletni strani in na srečanju Ameriškega združenja za srce objavilo vmesne rezultate preskušanja faze 1b za zdravljenje, ki je potekalo v Združenem kraljestvu in na Novi Zelandiji, ter napovedalo, da bo preskušanje naslednje leto nadaljevalo v ZDA.

“Ta tehnologija se promovira kot “izjemno natančna“, vendar to ni točno,” pravi doktor John Fagan, glavni znanstvenik in izvršni direktor neprofitnega neodvisnega laboratorija Health Research Institute.

Fagan je za časnik The Defender povedal:

“‘Urejanje genov’ je ‘usmerjeno’ v smislu, da ga je mogoče programirati za točno določene nameravane spremembe v DNK, vendar se ob nameravanih spremembah genov pogosto pojavijo tudi nenamerni učinki ‘izven cilja’, ki lahko škodujejo zdravju in celo preživetju.”

Družba Verve je svoje preskušanje izvedla na osebah s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HeFH), genetsko boleznijo, ki že od rojstva povzroča visoko raven LDL. Podjetje Verve upa, da bo zdravljenje uporabljeno kot enkratna alternativa vsakodnevni uporabi statinov pri več deset milijonih ljudi, pri katerih je bila ugotovljena visoka raven holesterola.

Direktor podjetja Verve Sekar Kathiresan je za revijo Science povedal, da upa, da se bo nekoč zdravilo za preprečevanje bolezni uporabljalo tudi pri starejših odraslih na splošno. “Morda boste čez čas dopolnili 50 let in boste dobili to zdravilo, ki vam bo podaljšalo življenje,” je dejal Kathiresan. “To je končna vizija.”

Vendar je Fagan dejal, da glede na resna zdravstvena tveganja, povezana s to tehnologijo, takšen predlog ni upravičen.

“Takšne metode bi se morale uporabljati le v skrajnem primeru,” je dejal.

Tehnologije na osnovi CRISPR se pospešeno uvajajo z “nevarno nadutostjo”

Raziskava podjetja Verve je prva, v kateri je bila uporabljena metoda za urejanje baz pri ljudeh.

CRISPR običajno deluje tako, da prekine obe verigi DNK in omogoči celicam, da popravijo prekinitev. Urejanje baz, ki ga je leta 2016 razvil laboratorij Davida Liuja na univerzi Harvard in inštitutu Broad, uporablja tehnologijo CRISPR za spreminjanje posameznih baz v genskem kodeksu, ne da bi prekinil obe verigi DNK, kar je po besedah razvijalcev natančnejši postopek.

Nekaj genskih terapij CRISPR je bilo preizkušenih neposredno v človeškem telesu, urejanje baz pa še ne. Pri prvem preskusu urejanja baz na ljudeh v začetku tega leta so iz telesa deklice z levkemijo odstranili celice, jih v laboratoriju uredili in nato vrnili v njeno telo.

Pri tej terapiji se ljudem neposredno vbrizga zdravilo, ki je namenjeno trajnemu izklopu gena v jetrih, imenovanega PCSK9, ki nadzoruje holesterol LDL. To lahko poveča tveganje za srčni infarkt in možgansko kap.

Družba Verve je v preskušanje vključila 10 oseb s HeFH, ki prizadene približno tri milijone ljudi v ZDA in Evropi. Udeleženci so imeli koronarno bolezen in so jemali statine.

Znanost je pojasnila, kako zdravljenje deluje:

“Njegovo zdravljenje je sestavljeno iz sporočilne RNA (mRNA), ki celicam naroča, naj proizvajajo beljakovinske sestavine genskega urejevalnika. Zapakirana v majhne maščobne kroglice, imenovane lipidni nanodelci (LNP), ki se uporabljajo tudi v cepivih mRNA za COVID-19, potuje do jeter, kjer dodatna veriga RNA, ki jo prav tako prenašajo delci, usmeri osnovni urejevalnik na gen za PCSK9.

“Kombinacija spremeni en par baz, tako da lahko celice proizvajajo le skrajšane, nefunkcionalne različice encima.”

Toda doktor J. Jay Couey, zaposlen znanstvenik pri organizaciji Children’s Health Defense, je za revijo The Defender povedal, da imajo takšne metodologije transfekcije na osnovi LNP “ključno slabost”, zaradi katere so nevarne in na katero že leta opozarjajo številni strokovnjaki, med njimi doktor Sucharit Bhakdi, doktor Michael Yeadon in doktor Byram Bridle.

Couey je dejal:

“Ena od presenetljivih skupnih značilnosti številnih teh primerov hitrega uvajanja tehnologije CRISPR je predpostavka, da je mogoče LNP uporabiti za ‘usmerjanje’ teh mRNA v določene celice.

“Izumitelj tehnologije LNP Pieter Cullis je v svojih izjavah prostodušno priznal, da LNP ne morejo biti usmerjeni na določeno tkivo.

“Zato se bodo te terapije, podobno kot transfekcije na osnovi LNP, ki so jih imenovali raziskovalna cepiva za SARS-CoV2, razširile po telesu v naključna tkiva s kupčkom morebitnih neznanih kratkoročnih in dolgoročnih posledic, povezanih s transfekcijo naključnih celic po telesu.”

Šest od desetih bolnikov v študiji je prejelo subklinične odmerke, o zmanjšanju ravni LDL pa niso poročali. Od treh bolnikov, ki so prejeli velik odmerek, so se pri dveh bolnikih ravni LDL zmanjšale za 39 % in 48 %, pri bolniku, ki je prejel največji odmerek, pa se je raven LDL zmanjšala za 55 %, kar je trajalo šest mesecev.

Pri udeležencih so se pojavili gripi podobni simptomi skupaj z začasnim povečanjem jetrnih encimov. En bolnik iz skupine s subkliničnim odmerkom je pet tednov po zdravljenju umrl zaradi srčnega napada, bolnik, ki je prejel klinični odmerek, pa je dan po zdravljenju doživel srčni napad, vendar je preživel.

Družba Verve je poročala, da sta raziskovalec in “neodvisni nadzorni odbor” ugotovila, da smrt dveh oseb, pri katerih je prišlo do srčnih dogodkov, ni bila povezana z zdravljenjem, drugi srčni napad, ki se je zgodil dan po zdravljenju, pa je bil “morda povezan” z zdravljenjem.

Podjetje Verve namerava zdravljenje preizkusiti pri približno 40 bolnikih, vendar je navedlo, da bo vključilo “manj hude bolnike”, da bi zmanjšalo število bolnikov, pri katerih bi lahko prišlo do tako imenovanih “nepovezanih zapletov”, kot sta srčni infarkt in smrt.

“Poskušamo razviti popolnoma nov način zdravljenja bolezni srca,” je v intervjuju za NPR povedal Kathiresan. “Zelo smo navdušeni. To je prvi dokaz v zgodovini, da lahko dejansko prepišemo eno samo črko DNK v človeških jetrih in dosežemo klinični učinek. Zato smo navdušeni.”

Couey vidi stvari drugače. “Takšna zdravila se pospešeno proučujejo na podlagi nove in zelo nevarne predpostavke, da je uporaba LNP, ki prenašajo mRNA, za transfekcijo zdravih ljudi dokazano varna z njihovo uporabo kot pandemskega protiukrepa.”

Vendar to ne drži, je dejal Couey.

“Tako imenovani uspeh tehnologije v cepivih za COVID-19, vredne Nobelove nagrade, – za katero zdaj vemo, da je povzročila vedno daljši seznam težav, hkrati pa ni prinesla pomembnih koristi za zdravje – se jemlje kot dokaz, da je vsaka kombinacija LNP in mRNA načeloma varna, kljub nasprotnim dokazom.”

Dodal je: “Lažni zagon se z nevarno nadutostjo uporablja za pospešitev genskega zdravljenja na splošno.”

Ta članek je bil prvotno objavljen v reviji The Defender

Suggest a correction