Kako so bili poskusi z ivermektinom načrtovani tako, da so bili prikazani kot neuspešni
Kljub dokazani učinkovitosti ivermektina pri zdravljenju COVIDa-19 so nekatere študije v vrhunskih revijah pokazale drugače. Katerim podatkom naj zaupamo?
Vir. The Epoch Times, Yuhon Dong, dr.
Stališča o zdravju
O uporabi ivermektina za zdravljenje bolezni COVID-19 poteka razprava. Osrednji spor je v tem, da čeprav so številni zdravniki poročali o uspešni uporabi ivermektina, nekatere študije, objavljene v pomembnih revijah, kažejo, da je dejansko neučinkovit.
Čeprav je agencija FDA (Food and Drug Administration – Uprava za prehrano in zdravila) v zadnjem času odstranila napačne informacije, ki jih je objavila o ivermektinu, je ohranila svoje prvotno stališče glede njegove učinkovitosti, in sicer da ni dokazov.
Ljudje, ki zaupajo ivermektinu, trdijo, da so študije, ki kažejo na neučinkovitost, goljufive, medtem ko ljudje, ki so skeptični do njegove uporabe za zdravljenje COVIDa-19, to obravnavajo kot protiznanstveno teorijo zarote.
Kot strokovnjak z večdesetletnimi raziskovalnimi izkušnjami, ki je izvedel več deset kliničnih preskušanj protivirusnih zdravil, sem se odločil, da se poglobim v študije, ki dokazujejo neučinkovitost ivermektina. Kar sem našel, me je šokiralo.
Poročila o neučinkovitosti v osrednjih medijih
Številne predklinične študije so pokazale, da ima ivermektin širok razpon učinkov na COVID-19, ki sega od začetnega učinka na virusno okužbo do učinka na patološke spremembe, ki jih virus povzroča v našem telesu.
Ivermektin zavira celoten življenjski cikel SARS-CoV-2 v naših celicah, vključno s pritrjevanjem, širjenjem in razmnoževanjem(1, 2, 3).
Poleg tega je ivermektin protivneten in varuje organe, kar lahko potencialno ščiti pred hudimi poškodbami pljuč, povezanimi s COVIDom, in sindromom akutne dihalne stiske, zapleta, povezanega s srcem, ter krvnimi strdki.
Ivermektin presega odobrene protivirusne učinke drugih zdravil, vključno s paxlovidom, molnupiravirom in remdesivirjem, ki delujejo le na virus in nimajo protivnetnih in zaščitnih učinkov za organe. Monoklonska protitelesa je treba izdelati posebej za vsako različico in so zelo draga.
V farmacevtski industriji se klinična preskušanja običajno uporabljajo za ocenjevanje učinkovitosti in varnosti zdravil, ko je dokazan njihov mehanizem delovanja. Obstajata dve vrsti kliničnih preskušanj: opazovalna in intervencijska.
Opazovalne študije pogosto izvajajo zdravniki v kliničnem, bolnišničnem ali družbenem okolju, da bi analizirali učinke zdravil. Podatki se zbirajo tako, kot se opazujejo v klinični praksi, z minimalnim vmešavanjem.
Številni zdravniki so opazili pozitivne učinke ivermektina na svoje bolnike. Opazovalna študija, izvedena v Braziliji z več kot 88.000 bolniki, je pokazala, da je ivermektin zmanjšal stopnjo okužb, umrljivosti in hospitalizacije za 49%, 92%, in 100%.
Farmacevtska podjetja morajo izvajati intervencijske študije, ki izpolnjujejo standarde za odobritev, določene s strani ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA). Za izpolnjevanje teh zahtev se pogosto uporabljajo randomizirane klinične raziskave (RCT). Ta vrsta študije velja za zlati standard in vključuje naključno dodelitev ene skupine bolnikov, ki prejemajo določeno zdravilo, druga skupina pa ga ne prejema, nato pa se rezultati primerjajo.
Pravno in medicinsko je ivermektin za zdravljenje bolezni COVID-19 mogoče predpisati brez recepta, saj ga je FDA že odobrila za druge bolezni.
Čeprav so številni zdravniki opazili pozitivne učinke ivermektina pri zdravljenju svojih bolnikov, so mediji posebej izpostavili podatke iz nekaj izbranih raziskav RCT, ki so pokazale, da je pri zdravljenju COVIDa-19 neučinkovit.
Vendar so v teh raziskavah RCT spregledali nekatere kritične vidike.
Kliknite tukaj za ogled celotnega dokumentarnega filma “Nevidna kriza: Zgodbe o cepivih, ki vam jih niso nikoli povedali”.
Neustrezno odmerjanje
Terapevtske učinke zdravila lahko opazimo šele, ko doseže ustrezno koncentracijo v telesu in tam ostane nekaj dni, kar omogoča dovolj časa za delovanje.
Nepravilno odmerjanje je bilo glavni problem v raziskavah RCT, ki so pokazale neučinkovitost ivermektina.
Priporočeno odmerjanje
V skladu z Merckovim navodilom za uporabo za ivermektin (blagovna znamka Stromectol) je bil za zdravljenje parazitskih bolezni uradno priporočen enkratni peroralni odmerek 0,2 mg/kg. Uradnega odmerka za zdravilo COVID-19 ni.
Priporočeni odmerek ivermektina za zdravljenje COVIDa-19 temelji na kliničnih izkušnjah zdravnikov po vsem svetu.
Smernice Zavezništva Prva linija za kritično oskrbo za COVID-19 (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance – FLCCC) priporočajo jemanje 0,4 mg/kg ivermektina dnevno, takoj po izpostavljenosti. Ko se doseže kumulativni odmerek, ki presega 200 mg, je dokazano, da je tveganje za okužbo s COVID-19 skoraj ničelno.
Za zdravilo z več indikacijami je običajno, da ima različne odmerke za različne bolezni.
Poleg tega je treba ivermektin dajati s hrano, saj je njegova biološka uporabnost 2,6-krat večja, če ga vzamemo s hrano, kot če ga vzamemo na prazen želodec. To potrjuje tudi Merckovo navodilo za uporabo (revidirano maja 2022), v katerem je navedeno: “Uporaba 30 mg ivermektina po obroku z visoko vsebnostjo maščob je povzročila približno 2,5-kratno povečanje biološke uporabnosti v primerjavi z uporabo 30 mg ivermektina na tešče.”
Smernice FLCCC priporočajo tudi jemanje ivermektina “z obrokom ali takoj po njem za boljšo absorpcijo”.
Vendar te pomembne informacije o odmerjanju niso upoštevane v splošno uporabljenem viru za predpisovanje zdravil, znanem kot Prescribers’ Digital Reference (Digitalna referenca za predpisovalce zdravil), ki navaja: “Vzemite število tablet, ki vam jih je predpisal zdravnik, vse hkrati z vodo na prazen želodec. V dveh urah pred ali po jemanju tablet ne uživajte hrane.”
Če torej oseba vzame odmerek na tešče, dobi le 40 odstotkov priporočenega odmerka. Pri bolnikih z večjo telesno težo so lahko učinki premajhnega odmerka še večji.
V študijah RCT je bilo uporabljeno neustrezno odmerjanje
V najnovejši študiji PRINCIPLE, objavljeni marca, so ivermektin v odmerku 0,3 mg/kg uporabljali le tri dni. Poleg tega je bila zasnovana tako, da je bil ivermektin odmerjan brez hrane: “Udeležencem so svetovali, naj ne jedo dve uri pred ali po jemanju ivermektina.”
V drugi raziskavi RCT, ACTIV-6, objavljeni v reviji JAMA oktobra 2022, so ivermektin odmerjali na tešče; v protokolu je bilo navedeno: “Ivermektin je treba jemati na prazen želodec z vodo (30 minut pred obrokom ali 2 uri po obroku).”
Ivermektin je bil po poročilih odmerjan tri dni po 0,4 mg/kg – precej krajše obdobje, kot bi moralo biti. Vendar je bilo v protokolarni preglednici 4 v Dodatku 16.3.3 natančno odmerjanje celo 0,269 mg/kg, 0,4 mg/kg pa je dejansko le zgornja meja odmerka – ne pa dejanski odmerek.
V skladu s svetovno priznano študijsko smernico ICH Dobra klinična praksa morajo klinična preskušanja upoštevati etična načela. V nasprotnem primeru bi se to štelo za študijsko napako ali goljufijo in bi kršilo načelo integritete.
V drugi študiji JAMA, objavljeni marca 2021, je bila ista napaka ponovljena pri bolnikih z blago obliko COVIDa-19, saj so jim predlagali, da pet dni na prazen želodec jemljejo 0,3 mg/kg.
Študija RCT, znana pod imenom TOGETHER, objavljena marca 2022 v reviji New England Journal of Medicine, je podcenila odmerjanje ivermektina z 0,4 mg/kg le tri dni in ni omenila jemanja s hrano.
Kljub temu je ivermektin tudi pri tako majhnem odmerku v primerjavi s placebom zmanjšal število hospitalizacij, smrti in potrebo po mehanski ventilaciji.
Klinično izboljšanje kljub premajhnemu odmerjanju
Na podlagi teh študij RCT z velikimi pomanjkljivostmi v zasnovi ni primerno sklepati, da je ivermektin neučinkovit.
Kljub slabi zasnovi študije je ivermektin pokazal klinične koristi in rešil življenja.
V študiji PRINCIPLE je bilo samoocenjeno okrevanje krajše v skupini, ki je prejemala ivermektin, kot v skupini, ki je prejemala običajno oskrbo, mediano skrajšanja za 2,06 dneva. Statistična analiza je pokazala, da so bila izpolnjena vnaprej določena merila za superiornost.
Poleg tega je analiza pokazala, da je ivermektin učinkovito zmanjšal število hospitalizacij in smrti, povezanih s COVIDom-19. Le 1,6 odstotka od 2.157 bolnikov v skupini z ivermektinom je doživelo hospitalizacijo ali smrt v primerjavi s 4,4 odstotka od 3.256 bolnikov v skupini z običajno oskrbo.
Že majhen odmerek ivermektina je dokazal, da lahko reši življenja. Vendar so avtorji zaključili: “Ivermektin za COVID-19 verjetno ne bo zagotovil klinično pomembnega izboljšanja okrevanja, hospitalizacij ali dolgoročnih izidov.”
Medtem je v prilogi k poročilu navedenih več deset zabeleženih kliničnih koristi pri bolnikih, zdravljenih z ivermektinom, na primer čas, potreben za ublažitev vseh simptomov, splošno slabo počutje, bolečine v mišicah in glavobol. Izboljšanje simptomov je bilo tudi trajno, zmanjšala pa se je tudi njihova resnost. Presenetljivo je, da je bil izvorni dokument PDF med pisanjem tega članka odstranjen s spletnega mesta.
Na voljo so dodatni primeri. Čeprav so v prej omenjeni študiji JAMA iz leta 2021 bolnikom dajali premajhen odmerek, je zdravljenje z ivermektinom skrajšalo čas okrevanja za dva dni. V študiji ACTIV-6 so pri 817 bolnikih, zdravljenih z ivermektinom, poročali le o enem pojavu venskega krvnega strdka v primerjavi s petimi pojavi pri 774 bolnikih, zdravljenih s placebom.
Statistične napake
Pomembno je opozoriti, da se opredelitev učinkov zdravljenja v raziskavi RCT lahko razlikuje od tistih, obravnavanih v resničnih opazovalnih študijah.
Včasih se lahko zgodi, da se zaradi statistične opredelitve učinkovitosti, tudi če rezultati klinične raziskave pokažejo jasen učinek, zaključek še vedno razlaga kot neučinkovit.
Razlaga statističnih podatkov je lahko zahtevna, saj običajno vključujejo zapletene matematične modele in številčne podatke, s katerimi je mogoče manipulirati, da bi podprli določen namen. Kljub temu za namen te razprave predpostavimo, da so vse raziskave izvedene vestno in brez manipulativnih namenov.
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični raziskavi z bolniki z blago do zmerno obliko COVIDa-19 ni umrl noben od 55-ih bolnikov v skupini z ivermektinom, medtem ko so v skupini s placebom umrli štirje od 57-ih bolnikov. Poleg tega je le 1,8% bolnikov, zdravljenih z ivermektinom, potrebovalo invazivno ventilacijo v primerjavi z 8,8% v skupini s placebom.
Z drugimi besedami, ivermektin je tveganje za smrt zmanjšal za 100%, potrebo po umetni ventilaciji pa za 80%.
Vendar v članku ni bila navedena P-vrednost (verjetnostna vrednost) za primerjavo stopnje smrtnosti ali invazivne ventilacije 0,102 (preglednica 2), ki je višja od praga 0,05, ki velja za pomembno statistično razliko.
Vrednosti P se običajno uporabljajo za preverjanje in merjenje “ničelne hipoteze”, ki pravi, da med dvema skupinama ni razlik v preučevanih učinkih. Ugotovitev se šteje za statistično pomembno in upravičeno do objave, če je p-vrednost 0,05 ali manj.
Vrednosti P v tej študiji so se štele za nepomembne, ker so bile večje od 0,05. Zato so avtorji zapisali, da je bila ta razlika statistično nepomembna, in sklenili, da je ivermektin “pokazal le obrobno korist”.
Kako je mogoče 100% o zmanjšanje števila smrti ali 80% zmanjšanje ventilacije razlagati kot “obrobne” učinke?
V študiji I-TECH, objavljeni v reviji JAMA Internal Medicine leta 2022, je bila stopnja umrljivosti bolnikov, zdravljenih z ivermektinom, 1,2% v primerjavi s 4% v primerjalni skupini.
Ugotovitev je bila enaka kot v prejšnji študiji, saj je bila p-vrednost 0,09, kar je več kot 0,05.
Če bi bilo 7 milijonov bolnikov, ki naj bi umrli zaradi COVIDa-19, zdravljenih z ivermektinom, bi lahko potencialno rešili približno 4,9 milijona življenj na podlagi za 70% zmanjšane stopnje umrljivosti iz študije I-TECH; ali 4,5 milijona življenj na podlagi za 64% v zmanjšane umrljivosti iz študije PRINCIPLE.
Potencial ivermektina za reševanje življenj je bil oviran zaradi nepotrebnega statističnega praga. Problem statistične pomembnosti je zelo razširjen in pogosto povzroča zmedo med znanstveniki.
V članku v reviji Nature iz leta 2016 je bila izražena zaskrbljenost zaradi napačne uporabe P-vrednosti. V komentarju iz leta 2019 v isti reviji je bilo navedeno: “Zloraba statistične pomembnosti je znanstveni skupnosti in tistim, ki se zanašajo na znanstvene nasvete, naredila veliko škode.”
Avtorji so pozvali k opustitvi uporabe statistične pomembnosti za sklepanje o učinkovitosti zdravil, na primer z navedbo, da “zdravilo Y ne deluje”, in opozorili, da lahko takšni sklepi povzročijo zavrnitev zdravil, ki bi lahko rešila življenja.
Avtorji so tudi zapisali: “Jasno povejmo, kaj se mora nehati; nikoli ne smemo sklepati, da ‘ni razlike’ ali ‘ni povezave’ samo zato, ker je vrednost P večja od praga, kot je 0,05.”
Izbirna pristranskost
Veliko ljudi, tudi zdravnikov, se morda ne zaveda, da so intervencijske študije, zlasti raziskave RCT, izpostavljene številnim pristranskostim, pri čemer je selekcijska pristranskost ena najpomembnejših. Izključitev potencialno primernih posameznikov zaradi njihove predvidene razporeditve v skupino lahko privede do selekcijske pristranskosti.
Splošno znano je, da je zgodnje zdravljenje COVIDa-19 ključnega pomena za učinkovite rezultate. Čim prej se zdravljenje začne, tem učinkovitejše je. Ta odobrena protivirusna zdravila za COVID-19 se uporabljajo kmalu po okužbi s COVIDom-19 in običajno v nekaj dneh po pojavu simptomov.
Na primer, v registracijskih preskušanjih z zdravili Paxlovid in molnupiravir so bili bolniki zdravljeni že v petih dneh po pojavu simptomov.
V raziskavi PRINCIPLE pa so ivermektin uporabili pri bolnikih šele po 14-ih dneh po pojavu simptomov, medtem ko so bolnike z zdravilom ACTIV-6 začeli zdraviti v povprečju šest dni po okužbi.
Bolniki s hudo ledvično boleznijo so običajno izključeni iz študij faze 3, saj je manj verjetno, da se bodo odzvali na protivirusno zdravljenje. Ta pristop so uporabili pri remdesivirju (protokol), molnupiravirju (protokol) in paxlovidu (protokol). Vendar pa takšnih standardnih meril za izključitev nista uporabljala protokola študij ACTIV-6 in PRINCIPLE.
Zakaj je bil ivermektin v teh kliničnih preskušanjih tako nepravično obravnavan?
Znano je, da kadar raziskavo RCT sponzorira velika farmacija, pogosto pride do finančnega navzkrižja interesov, saj so raziskovalne ustanove običajno najete ali financirane s strani farmacevtskega podjetja. Koliko ljudi se lahko v svetu, kjer bogastvo pogosto tekmuje z etiko, upre finančni skušnjavi in ostane zvestih moralnim načelom?
“Prikrita pristranskost” se pojavi, kadar se raziskava izvaja z namenom, da se pokaže želeni rezultat, in ne z namenom, da se odgovori na vprašanje.
Dokazano brez motivov za dobiček
Izvedba raziskave RCT za pridobitev odobritve zdravila s strani agencije FDA zahteva denar. Vsako zdravilo mora voditi strokovna ekipa, ki jo sestavljajo zdravniki, upravljavci zbirk podatkov in pomočniki. Strokovnjaki morajo zagotoviti financiranje, zaposliti glavnega raziskovalca in najti bolnišnice za izvedbo študije. Operativna ekipa mora izvesti študijo, analizirati podatke in pridobiti odobritev agencije FDA.
Ker je ivermektin generično zdravilo, ki nima donosnega trženja in farmacevtskega sponzorja, je organiziranje in sistematično upravljanje nove vloge z zdravstvenimi organi, podatki in strankami izziv.
Kljub temu zdravniki po vsem svetu uporabljajo ivermektin za pomoč bolnikom in so zbrali dragocene podatke.
Na spletni strani c19ivm.org so zbrani podatki o 102-ih kliničnih študijah, ki dokazujejo dosledno učinkovitost ivermektina pri zdravljenju COVIDa-19. Vključene so tudi študije z negativnimi zaključki o ivermektinu, kot so štiri raziskave RCT s priznanimi napakami v zasnovi.
Od začetka analize je ivermektin dosledno dokazoval učinkovitost. Ta metaanaliza zagotavlja temeljito in pregledno analizo vseh primernih študij ivermektina v realnem času.
Študije je izvedlo 1.139 zdravnikov ali znanstvenikov iz 29 držav s 142.307 bolniki. Od vseh študij jih je bilo 86 recenziranih s 128.787 bolniki, 49 pa randomiziranih nadzorovanih študij s 16.847 bolniki.
V študijah s primerjalnimi skupinami se je izkazalo, da ivermektin zmanjša tveganje za okužbo s COVIDom-19 za 81%, smrtnost za 49%, sprejem na oddelek intenzivne terapije za 35%, uporabo ventilacije za 29%v in hospitalizacijo za 34%.
V primerjavi s kontrolnimi skupinami se je v skupini, ki je bila pred okužbo zdravljena z ivermektinom kot preventivnim ukrepom, tveganje najhujših kliničnih izidov bolezni COVID-19 zmanjšalo za 85%. Pri uporabi v zgodnji fazi COVIDa-19 je ivermektin zmanjšal resnost bolezni za 62%, pri uporabi v poznih fazah pa je klinično resnost zmanjšal za 39%. Klinična resnost se meri s smrtjo, ventilacijo, napredovanjem bolezni in hospitalizacijo.
Upoštevanje celotne slike
Težko je verjeti, da se snovalci teh študij niso zavedali odmerjanja ivermektina. Kljub vsem zgoraj navedenim analizam so razlogi za premajhno odmerjanje ivermektina ali neugodno zasnovo študije morda povezani z dejavniki, ki niso znanstveni.
Novo zdravilo ali cepivo ne more pridobiti statusa dovoljenja za uporabo v nujnih primerih, če je na voljo že obstoječa izvedljiva terapija. Že samo to dejstvo je lahko vplivalo na številne odločitve.
Na spletišču NIH so navedene samo tiste raziskave RCT, za katere sem ugotovil, da imajo napake v zasnovi (ali morebitne goljufije), ki utemeljujejo priporočilo proti uporabi ivermektina pri zdravljenju COVIDa-19.
Strokovno pregledane študije, ki kažejo na učinkovitost ivermektina pri zdravljenju COVIDa-19, so bile brez pojasnila umaknjene, zdravniki pa so bili demonizirani, cenzurirani in razvrednoteni, ker so govorili resnico.
Starejši mediji, vključno z New York Timesom in CNN, so poročali o nepopolnih in neustrezno interpretiranih študijah, ki niso natančno predstavile učinkov ivermektina.
Pri preučevanju vprašanja ivermektina je pomembno ohraniti odprto glavo in upoštevati celotno sliko, namesto da ga zavračamo kot zaroto ali napačne informacije. To lahko privede do bolj informiranih odločitev, ki lahko na koncu rešijo življenja.
Suggest a correction
