Oameni modificați genetic? Oamenii de știință trag un semnal de alarmă în timp ce Marea Britanie aprobă terapia CRISPR pentru tratamentul unei boli hematologice

Autoritățile de reglementare din Marea Britanie au aprobat în această săptămână prima terapie CRISPR în tratamentul oamenilor, iar autoritățile de reglementare din SUA ar putea aproba terapia – concepută pentru tratarea unor boli hematologice – încă din decembrie. Între timp, compania americană din spatele unei alte tehnologii CRISPR, „editarea bazelor”, a raportat un studiu inițial drept succes – în pofida faptului că 2 din 10 subiecți au suferit atacuri de cord, soldat cu decesul unuia din participanții studiului.

Autoritățile de reglementare din Marea Britanie au aprobat joi o terapie care utilizează tehnologia de editare genetică CRISPR pentru a trata două afecțiuni ale sângelui. Autoritățile federale de reglementare din SUA sunt pregătite să aprobe același tratament în decembrie.

Terapia exa-cel, care poartă numele de marcă Casgevy, este prima terapie CRISPR din lume aprobată pe piață pentru uz uman.

CRISPR reprezintă o tehnologie de editare a genelor care acționează precum o pereche de „foarfeci genetice”, permițând oamenilor de știință să editeze secțiuni de ADN prin „tăierea” unor segmente specifice și înlocuirea lor cu segmente noi. Anunțată pentru prima dată într-o lucrare din 2012, CRISPR este considerată o modalitate ieftină și ușoară de editare a genelor.

Inventatorii săi au câștigat Premiul Nobel pentru chimie în 2020. În ultimii ani, aplicațiile în manipularea plantelor și cercetările privind posibila utilizare la om au proliferat, deoarece tehnologia a fost promovată ca o potențială soluție într-o problematică care implică de la boli, la securitate alimentară și schimbări climatice.

Însă aceste cercetări au stârnit controverse extreme, existând o serie lungă de lucrări publicate ce detaliază efectele nedorite ale editării genetice CRISPR, fiind constatat că aceasta produce multe tipuri de leziuni grave și neintenționate ale ADN-ului.

Casgevy este conceput pentru a trata două afecțiuni ale sângelui: siclemia și beta talasemia. Siclemia, cunoscută și sub numele de anemie falciformă, apare cel mai frecvent la persoanele de origine africană sau din Caraibe. Aceasta poate provoca dureri debilitante.

Persoanele cu beta talasemie, care se poate manifesta prin anemie ușoară sau severă, pot avea nevoie de transfuzii regulate de sânge.

Ambele afecțiuni genetice sunt cauzate de erori în genele hemoglobinei, o proteină care permite celulelor roșii din sânge să transporte oxigenul în organism – și ambele afecțiuni pot fi fatale.

Terapia, dezvoltată de Vertex Pharmaceuticals și CRISPR Therapeutics, a fost aprobată după un studiu pentru siclemie în care au fost urmăriți doar 29 din totalul de 45 de participanți timp de 16 luni. Douăzeci și opt dintre cei urmăriți nu mai aveau dureri după un an, a relatat Nature.

În cadrul studiului clinic pentru beta talasemie, 39 dintre cei 42 de participanți nu au necesitat transfuzii de eritrocite timp de cel puțin 12 luni după ce li s-a administrat Casgevy. În mod obișnuit, aceștia au nevoie de transfuzii de sânge regulate la fiecare trei până la cinci săptămâni.

Cum funcționează tratamentul?

Pentru ambele boli, tratamentul este administrat prin prelevarea celulelor stem producătoare de sânge din măduva osoasă a pacientului și editarea genelor acestora cu ajutorul CRISPR, cunoscut și sub numele de CRISPR/Cas9, după numele proteinei folosite pentru a tăia ADN-ul.

Tehnologia țintește o genă numită BCL11A care, în mod fiziologic, întrerupe producția unui tip de hemoglobină produsă doar în perioada fetală.

Cas9 localizează gena în cauză și taie firele de ADN pentru a face ca aceasta să nu mai funcționeze. În cadrul acestui proces se dezlănțuie producția de hemoglobină fetală, care nu prezintă anomaliile depistate în hemoglobina adultă a persoanelor cu aceste afecțiuni hematologice.

Până la instituirea terapiei pacienții sunt supuși unui tratament intens și riscant numit „condiționare mieloablativă„, care le pregătește organismul pentru a putea primi celulele modificate genetic. Celulele sunt preluate de la pacienti, modificate genetic și apoi infuzate din nou în organismul acestora. Este posibil ca pacienții să fie nevoiți să petreacă luni de zile în spital atât înainte, cât și după tratament.

Tratamentul va fi probabil foarte scump – aproximativ 2 milioane de dolari -, deoarece intrăm în așa-numita „eră a tratamentelor genetice de milioane de dolari, care se administrează o singură dată„, deși companiile nu au precizat prețul.

‘Este nevoie doar de o singură celulă dintr-un grup mare de celule editate pentru a … provoca cancer’

Deși cea mai mare parte a acoperirii mediatice a sărbătorit noile tratamente bazate pe CRISPR, cercetările științifice au stârnit îngrijorări cu privire la utilizarea acestei tehnologii, care are potențial de a provoca daune genetice grave.

Acest lucru se poate întâmpla, spre exemplu, atunci când celula începe să se repare singură după tăietura inițială țintită de CRISPR, indiferent cât de „precisă” ar fi această tăietură.

Studiile au constatat că modificările CRISPR menite să elimine funcția unei gene nu au reușit să facă acest lucru. În schimb, acestea au afectat genele, provocând mutații necunoscute.

În alte cazuri, CRISPR a făcut deleții neașteptat de mari, provocând daune genetice mai mari decât se credea anterior.

Michael Antoniou, Ph.D., șeful Grupului de Expresie și Terapie Genetică de la King’s College din Londra, a declarat pentru The Defender:

„Este bine stabilit faptul că editarea genetică CRISPR/Cas9 predispune nu doar la daune genetice în afara țintei, ci și la o gamă largă de mutații neintenționate chiar și la locul de editare prevăzut. Acest lucru poate avea un impact negativ asupra funcției mai multor gene, ceea ce se poate solda cu apariția cancerului.

„Prin urmare, este vital ca cei responsabili de administrarea terapiei de editare genetică să efectueze o analiză imparțială la nivelul întregului genom al pacienților tratați pentru a detecta mutații ADN potențial dăunătoare pentru viață. Acest lucru este esențial, deoarece este nevoie doar de o singură celulă erată din cadrul grupului mare de celule editate pentru a da greș și a provoca cancer.”

Testele clinice nu au descoperit cancer la niciunul dintre subiecți, însă grupul de testare a fost mic, iar pacienții au fost urmăriți timp de doar 16 luni. Vertex a declarat că are în plan urmărirea subiecților testării clinice timp de 15 ani, însă a declarat autorităților de reglementare că „nu a văzut niciun motiv pentru a întârzia tratamentul”, a relatat The New York Times.

Alexis Komor, membru al comitetului consultativ al Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), a remarcat că pot exista întotdeauna studii suplimentare de siguranță și că nu are sens să „așteptăm perfecțiunea în detrimentul progresului”

CRISPR pentru colesterolul ridicat? Directorul executiv al companiei de biotehnologie care dezvoltă un tratament speră că într-o zi toată lumea îl va lua

Un al doilea tratament medical CRISPR a ținut prima pagină a ziarelor săptămâna aceasta. Astfel cercetătorii au raportat că 2 din cei 10 participanți au avut atacuri de cord – iar unul dintre aceștia a murit – în primul studiu pe oameni care a folosit o tehnică derivată din CRISPR cunoscută sub numele de „editare a bazelor” în scopul reducerii colesterolului.

Cu toate acestea, studiul, prezentat duminica trecută în cadrul unei reuniuni a Asociației Americane a Inimii, este salutat drept fiind „o potențială dovadă de concept de referință” de către NPR și ca arătând „rezultate promițătoare” de către Nature și ca o „descoperire” de către Science, deoarece a redus cu până la 55% cantitatea de lipoproteine cu densitate scăzută (LDL), sau „colesterolul rău” din sângele acelor participanți la studiu care au supraviețuit.

FDA a acordat aprobarea companiei Verve Therapeutics, compania de biotehnologie care a realizat tratamentul, de a înrola pacienți americani pentru participarea la următoarea fază a studiului, fără modificări ale protocolului tratamentului.

Investitorii au fost mai prudenți. Prețul acțiunilor companiei a scăzut cu 37% în tranzacțiile premergătoare pieței, în urma prezentării rezultatelor studiului său.

Tratamentul rescrie codul genetic în interiorul organismului prin intermediul unei transfuzii de sânge care furnizează un editor de baze conceput pentru a dezactiva o proteină hepatică care reglează LDL.

Verve a raportat rezultatele intermediare ale unui studiu de fază 1b pentru tratament, desfășurat în Marea Britanie și Noua Zeelandă, pe site-ul său și la reuniunea American Heart Association și a anunțat că va continua studiul anul viitor în SUA.

„Această tehnologie este promovată ca fiind „super precisă„, dar acest fapt nu este sigur, potrivit lui John Fagan, doctor în științe și director executiv al laboratorului independent non-profit Health Research Institute.

Fagan a declarat pentru The Defender:

„‘Editarea genetică’ este ‘dirijată’ în sensul că poate fi programată pentru a face modificări specifice intenționate în ADN, dar, împreună cu modificările genetice intenționate, apar adesea efecte neintenționate ‘off-target’, care pot fi dăunătoare pentru sănătate și chiar pentru supraviețuire.”

Verve a efectuat studiul său pe persoane cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), o boală genetică care provoacă niveluri ridicate de LDL încă de la naștere. Dar Verve speră că tratamentul va fi folosit ca o alternativă unică la utilizarea zilnică a statinelor de către zecile de milioane de persoane diagnosticate cu hipercolesterolemie.

Directorul executiv al Verve, Sekar Kathiresan, a declarat pentru Science că speră că într-o zi ar putea fi administrat adulților în vârstă, în general, pentru a preveni bolile. „Mai târziu, poate împliniți 50 de ani, iar acest lucru este ceea ce primiți și vă prelungește viața”, a spus Kathiresan. „Aceasta este viziunea finală”

Dar Fagan a spus că, având în vedere riscurile grave pentru sănătate asociate cu această tehnologie, nu există nicio justificare pentru o astfel de propunere.

„Astfel de metode ar trebui să fie folosite doar în ultimă instanță”, a spus el.

Tehnologiile bazate pe CRISPR sunt urmărite rapid „cu o aroganță periculoasă

Testul Verve este primul care utilizează un tratament de editare a bazelor la oameni.

CRISPR funcționează de obicei prin ruperea ambelor șiruri de ADN și permite celulelor să repare ruptura. Base editors, dezvoltat în 2016 de laboratorul lui David Liu de la Universitatea Harvard și Institutul Broad, folosește tehnologia CRISPR pentru a modifica baze unice din codul genetic fără a rupe ambele șiruri de ADN – un proces despre care dezvoltatorii afirmă că are mai multă precizie.

Deși câteva terapii genetice CRISPR au fost testate direct în corpul uman, editarea bazelor nu a fost testată. Primul test pe ființe umane de editare a bazelor de la începutul acestui an a extras celule din corpul unei fete cu leucemie, le-a editat în laborator și apoi le-a infuzat înapoi în corpul ei.

Această terapie injectează oamenilor direct tratamentul, care este conceput pentru a dezactiva permanent o genă din ficat numită PCSK9, care controlează colesterolul LDL. Nivele ridicate de LDL sunt asociate cu creșterea riscului de atac de cord și de accident vascular cerebral.

Verve a înrolat 10 persoane în acest studiu cu HeFH, care afectează aproximativ trei milioane de persoane în SUA și Europa. Participanții sufereau de boli coronariene și luau statine.

Science a explicat cum funcționează tratamentul:

„Tratamentul său constă în ARN mesager (ARNm) care instruiește celulele să fabrice componentele proteice ale editorului de gene. Ambalat în mici bile de grăsime numite nanoparticule lipidice (LNP) – de asemenea utilizate în vaccinurile COVID-19 cu ARNm – călătorește până la ficat, unde un lanț de ARN suplimentar, de asemenea transportat în particule, ghidează editorul de bază către gena pentru PCSK9.

„Combinația face o schimbare de o pereche de baze, astfel încât celulele pot produce doar versiuni scurtate, nefuncționale ale enzimei”

Dar J. Jay Couey, doctor în științe, cercetător al personalului de la Children’s Health Defense, a declarat pentru The Defender că astfel de metodologii de transfecție bazate pe LNP au o „slăbiciune crucială” care le face periculoase și pe care mulți experți, inclusiv Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, doctor în științe, și Byram Bridle, doctor în științe, o evidențiază de ani de zile.

Couey a spus:

„Un punct comun izbitor între multe dintre aceste exemple de tehnologie CRISPR care a fost accelerată este presupunerea că PNL-urile pot fi folosite pentru a „ținti” aceste ARNm în anumite celule.

„Avem declarații din partea inventatorului tehnologiei LNP, Pieter Cullis, care recunoaște în mod liber că nu poate direcționa LNP-urile către un anumit țesut.

„Prin urmare, la fel ca și transfecțiile bazate pe LNP care au fost numite vaccinuri experimentale pentru SARS-CoV2, aceste terapii se vor răspândi în tot corpul în țesuturi aleatorii, cu un buchet de potențiale consecințe necunoscute pe termen scurt și lung asociate cu transfectarea unor celule aleatorii în tot corpul.”

Șase dintre cei 10 pacienți din studiu au primit doze subclinice și nu a fost raportată nicio reducere a nivelului de LDL. Dintre cei trei care au primit o doză mare, doi pacienți au avut reduceri de 39% și 48% ale nivelului LDL, iar pacientul care a primit cea mai mare doză a avut o reducere de 55% a LDL care a durat șase luni.

Participanții au prezentat simptome asemănătoare gripei, împreună cu o creștere temporară a enzimelor hepatice. Un pacient din grupul cu doză subclinică a murit din cauza unui atac de cord la cinci săptămâni după tratament, iar unul care a avut o doză clinică a suferit un atac de cord în ziua următoare tratamentului, dar a supraviețuit.

Dintre cele două persoane care au suferit evenimente cardiace, Verve a raportat că un cercetător și un „comitet de revizuire independent” au concluzionat că decesul nu a avut legătură cu tratamentul, iar cel de-al doilea atac de cord, care a avut loc a doua zi după tratament, a fost „potențial legat” de tratament.

Verve intenționează să testeze tratamentul la aproximativ 40 de pacienți, dar a precizat că va înrola „pacienți mai puțin gravi” pentru a încerca să reducă numărul de pacienți care ar putea avea ceea ce a numit „complicații fără legătură”, cum ar fi atacul de cord și decesul.

„Ceea ce încercăm să facem este să dezvoltăm un mod complet nou de a trata bolile de inimă”, a declarat Kathiresan pentru NPR într-un interviu. „Suntemfoarte entuziasmați. Aceasta este prima dovadă din istorie că se poate rescrie efectiv o singură literă de ADN în ficatul uman și că poate avea un efect clinic. Așa că suntem încântați”

Couey vede lucrurile diferit. „Medicamentele de acest gen sunt accelerate pe baza presupunerii noi și foarte periculoase că utilizarea PNL-urilor purtătoare de ARNm pentru a transfecta oameni sănătoși a fost dovedită ca fiind sigură prin utilizarea lor ca măsură de combatere a pandemiei.”

Dar nu este cazul, a spus Couey.

„Așa-zisul succes al tehnologiei demne de Premiul Nobel în injecțiile COVID-19 – despre care acum știm că a provocat o listă tot mai mare de probleme, fără a aduce beneficii semnificative pentru sănătate – este luat drept dovadă că orice combinație de PNL și ARNm este practic sigură, în ciuda dovezilor care demonstrează contrariul.”

El a adăugat: „Falsul impuls este folosit pentru a accelera terapia genică în general cu o aroganță periculoasă.”

Acest articol a fost publicat inițial de The Defender

Suggest a correction