Družba Merck je v poskusih cepiva Gardasil proti HPV uporabila zelo močan aluminij, ne da bi o tem obvestila udeležence

V skladu z novo študijo, objavljeno v reviji International Journal of Risk & Safety in Medicine, je več deklic, ki so sodelovale v preskusih cepiva proti HPV, vključno z nekaterimi v skupini s placebom, trpelo zaradi kroničnih simptomov, ki so povzročili invalidnost, zaradi česar se poraja vprašanje o toksičnih učinkih pomožnega sredstva.

V skladu z novo študijo, objavljeno v reviji International Journal of Risk & Safety in Medicine, so Merckovi klinični poskusi cepiva Gardasil na Danskem kršili medicinsko etiko, saj so osebe v skupini s placebom po nepotrebnem izpostavili aluminijevemu adjuvansu, ki je v lasti podjetja.

Dr. Lucija Tomljenović, svetovalka za raziskave organizacije Children’s Health Defense, in doktor Leemon B. McHenry, bioetik in zaslužni profesor filozofije na kalifornijski državni univerzi Northridge, sta soavtorja študije, ki temelji na pregledu informiranega soglasja in brošur za proskuse cepiva FUTURE II podjetja Merck na Danskem.

Več deklic, ki so sodelovale v poskusih, vključno z nekaterimi v skupini s placebom, je imelo kronične simptome invalidnosti, zaradi česar so se pojavila vprašanja o toksičnih učinkih pomožnega sredstva.

Adjuvansi – snovi, ki se dodajajo cepivom za povečanje imunskega odziva – imajo lahko neželene učinke. Čeprav je aluminij učinkovit adjuvans, so znanstveniki že dolgo izrazili zaskrbljenost glede njegove varnosti v cepivih, saj je znan nevrotoksin in vnetni dejavnik.

Po mnenju raziskovalcev, ki so ugotovili, da ni bil nikoli ustrezno ovrednoten glede varnosti, preden je bil dodan cepivu Gardasil in placebu, uporabljenemu v preskušanju cepiva, je Merckov patentirani aluminijev adjuvans – amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat ali AAHS – še močnejši od tradicionalnih aluminijevih adjuvansov.

Raziskovalci so opravili tudi intervjuje z udeleženci in zdravniki, ki so sodelovali v poskusih, ter pregledali regulativne smernice za poskuse in uporabo adjuvansov.

Ugotovili so, da je Merck v gradivu za nabor in dokumentih o informiranem soglasju, ki so jih prejeli udeleženci, napačno predstavil vsebino placeba, zaradi česar so bili prepričani, da je placebo fiziološka raztopina ali neaktivna snov in da je bilo cepivo že ocenjeno kot “varno”, čeprav to ni bilo tako.

Namesto fiziološkega placeba so ženskam v placebo skupini dali injekcijo, ki je vsebovala AAHS.

Tomljenovićeva je v elektronskem sporočilu za portal The Defender povedala, da je bilo to problematično iz dveh razlogov:

“Prvič, ta praksa po nepotrebnem izpostavlja udeležence poskusa samo tveganju brez kakršne koli morebitne koristi in je zato očitna kršitev smernic medicinske etike, ki zahtevajo, da so raziskave, v katere so vključeni ljudje, načrtovane tako, da je škoda čim manjša, koristi pa čim večje.”

“Drugič, dajanje reaktogene spojine z dokazanimi sistemskimi škodljivimi učinki kot primerjalnega placeba bo oviralo odkrivanje varnostnih signalov, povezanih s cepivom.”

Ugotovili so tudi, da družba Merck ni bila transparentna do regulatorjev glede uporabe AAHS.

Raziskovalci so odkrili, da je podjetje več let uporabljalo adjuvans v svojih cepivih, medtem ko je ta cepiva v revijalnih publikacijah in dokumentih, predloženih regulatorjem ZDA in EU, opisovalo kot cepiva, ki vsebujejo “aluminijev hidroksid”, drugačen aluminijev adjuvans, ki se v cepivih uporablja že desetletja.

S placebom nadzorovane študije in adjuvansi v cepivih v preskusih Gardasila

Randomizirane dvojno slepe s placebom nadzorovane študije veljajo za “zlati standard” kliničnih preskušanj cepiv, saj raziskovalcem omogočajo, da ocenijo razlike v izidih bolezni in neželenih dogodkih, ki jih je verjetno povzročilo cepivo.

Uporaba placeba, ki lahko neodvisno povzroči neželene učinke, zmede rezultate preskušanja in “izniči sam koncept s placebom nadzorovanega preskušanja”, so zapisali raziskovalci, kar onemogoča oceno varnosti cepiva.

Družba Merck je za cepivo Gardasil, ki je bilo prvič odobreno leta 2006, izvedla več kliničnih preskušanj, pri čemer je zdravilo preizkusila na približno 30 000 ženskah in moških.

Trditve o varnosti cepiva, ki so temeljile na teh preskušanjih, so postale podlaga za obsežno mednarodno kampanjo Svetovne zdravstvene organizacije za cepljenje 90 % deklic po vsem svetu do leta 2030 in 80 % vseh ameriških najstnic do leta 2030.

Vendar je družba Merck v vseh svojih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih cepiva Gardasil pred pridobitvijo dovoljenja, razen v enem, kot placebo uporabila svoj adjuvans AAHS.

Raziskovalci so poročali, da je Merck celo v majhnem preskušanju, kjer ni uporabil AAHS, uporabil nosilno raztopino cepiva Gardasil, ki prav tako vsebuje potencialne alergene.

Glede uporabe AAHS v preostalih poskusih so zapisali: “Menimo, da je ogrozila oceno varnosti cepiva ter je bila znanstveno in etično neupravičena.”

V navodilu za uporabo cepiva Gardasil je navedeno, da je bila stopnja novih zdravstvenih stanj, ki bi lahko kazala na avtoimunsko motnjo po preskušanju, v skupinah s cepivom in placebom v preskušanjih z zdravilom Gardasil enaka, 2,3 %.

Ker pa so v obeh skupinah uporabili adjuvans, so raziskovalci dejali, da rezultati namesto dokazovanja varnosti cepiva Gardasil “morda kažejo na možen signal avtoimunskega tveganja, ki ga je mogoče pripisati visoko imunostimulativni adjuvansni komponenti cepiva”.

Aluminijevi adjuvansi, “mala umazana skrivnost” industrije

Aluminijevi adjuvansi, ki se v cepivih uporabljajo že več kot 70 let, so bili povezani z različnimi neželenimi učinki, od bolečin na mestu vboda in glavobola po cepljenju do avtoimunskih in vnetnih sindromov.

V sodobni znanstveni literaturi so aluminijevi adjuvansi še vedno označeni kot “mala umazana skrivnost” imunologov, so zapisali avtorji, saj mehanizmi njihove učinkovitosti in toksičnosti še vedno niso dobro razumljeni.

Agencije za nadzor javnega zdravja so sklenile, da so tradicionalni aluminijevi adjuvansi varni.

Vendar je Tomljenović dejal, da je pregled literature, ki sega v trideseta leta prejšnjega stoletja, pokazal “očitno pomanjkanje znanstvenih podatkov”, ki bi dokazovali njihovo varnost.

“Namesto tega najdemo neutemeljene trditve in razširjene napačne informacije o domnevni varnosti teh spojin, ki jih žal ne širijo le proizvajalci cepiv, temveč tudi regulativne agencije.”

Te ugotovitve so Tomljenovićevo spodbudile, da je raziskala uporabo takšnih adjuvansov v poskusih cepiva Gardasil.

V cepivih se običajno uporabljata dve vrsti adjuvansov na osnovi aluminija: aluminijev oksi-hidroksid – splošno imenovan “aluminijev hidroksid” – in amorfni aluminijev hidroksifosfat, splošno imenovan “aluminijev fosfat”.

Merckov AAHS je sulfatna oblika slednjega z edinstvenimi lastnostmi, zaradi katerih je močnejši in dolgotrajnejši, vendar tudi bolj vnetljiv in manj varen, so zapisali avtorji.

Zunanji raziskovalci, ki so želeli raziskati AAHS, so se soočili z izzivi.

Dr. Christopher Exley, ki že več kot 35 let preučuje izpostavljenost ljudi aluminiju, je za časnik The Defender povedal, da je bil leta 2009, ko je njegova ekipa začela raziskovati aluminijeve pomožne snovi, edina pomožna snov, do katere niso mogli priti, AAHS.

Od podjetja Merck so večkrat zahtevali, da jim to adjuvansno sredstvo posreduje – to je zahteva, ki jo raziskovalci običajno upoštevajo -, vendar je podjetje to brez pojasnila zavrnilo.

Povedal je:

“Zakaj bi zavrnili našo preprosto zahtevo? Menim, da je odgovor zelo preprost. Zaradi prisotnosti sulfata v strukturi AAHS, ki v bistvu nadomešča fosfat na nekaterih atomih aluminija, je njihov adjuvans na območju mesta vbrizgavanja bistveno bolj kisel.”

“Ta povečana kislost poveča moč aluminijevega adjuvansa, zaradi česar je odziv na mestu injiciranja še bolj akuten. To pa pomeni, da lahko uporabite manj antigena.”

Dejal je, da bi to družbi Merck finančno koristilo, vendar pa tudi Merckovi antigeni HPV verjetno ne bi delovali brez AAHS.

“Naj ne bo pomote,” je dejal, “AAHS je močan aluminijev adjuvans, ki povzroča nešteto hudih neželenih učinkov, vključno s smrtjo. To je dober razlog, da Merck dobrim znanstvenikom ne dovoli, da bi se ukvarjali z njim.”

Tomljenovićeva je dejala, da ugotovitve njihove študije še dodatno potrjujejo, da “vsaka trditev družbe Merck in regulatorjev, da je varnost AAHS “dobro opredeljena”, nima podpore.

Dovoljenje uporabe tega ali katerega koli drugega pomožnega zdravila kot ‘placeba’,” so zapisali avtorji, “se zdi, da krši smernice medicinske etike, saj izpostavlja udeležence raziskav samo potencialnim tveganjem brez kakršne koli koristi.”

Merckova preskušanja Future II niso zagotovila informiranega soglasja

Poskusi Future II, ki so se začeli leta 2002 in končali leta 2007, so bili Merckovi največji klinični poskusi, v katerih je bil uporabljen placebo, ki je vseboval adjuvans AAHS. V preskušanjih so testirali cepivo Gardasil ali placebo na več kot 12.000 ženskah, starih od 16 do 23 let, ki so prejele serijo treh injekcij.

Raziskovalci so analizirali naborne brošure in obrazce informiranega soglasja, ki so jih prejele ženske, ki so sodelovale v študiji.

“Ugotovili smo, da je podjetje Merck udeleženkam raziskave dalo več netočnih izjav, ki so ogrozile njihovo pravico do informiranega soglasja,” je dejala Tomljenovićeva.

Ugotovili so, da “čeprav je bilo v protokolu študije preverjanje varnosti navedeno kot eden glavnih ciljev študije, je bilo v brošuri za nabor udeležencev poudarjeno, da Future II ni bila varnostna študija in da je bilo cepivo že dokazano varno.”

V nabornem gradivu je bilo navedeno, da bo polovica skupine jemala cepivo, drugi pa bodo prejemali placebo s fiziološko raztopino. V obrazcih za informirano privolitev pa je bilo tudi navedeno: “Polovica udeležencev bo prejela aktivno cepivo, druga polovica pa cepivo placebo (kar pomeni cepivo brez aktivne snovi).”

To bi po navedbah študije udeležence napeljalo na napačno sklepanje, da placebo ne vsebuje nobenih farmakoloških sestavin – to so ugotovili tudi Peter Doshi iz The BMJ in skupina raziskovalcev, ki so se s tem vprašanjem ukvarjali že prej.

Glede na razgovore z zdravniki in dekleti samimi se je več udeleženk poskusa hudo poškodovalo. Tri od šestih, ki so bile v skupini s placebom, so kasneje prejele cepivo Gardasil, kar pomeni, da so nevede prejele šest odmerkov AAHS.

“Čeprav je vseh šest deklet med preskušanjem imelo podobne simptome, ki so jih onesposobile, so jih Merckovi klinični preiskovalci zavrnili kot nepovezane s cepivom,” so zapisali.

Merck ni bil pregleden glede uporabe AAHS v drugih cepivih

Raziskovalci so pri pregledu regulativnih dokumentov ugotovili tudi, da je imela Merckova uporaba AAHS nejasno zgodovino pred preskušanjem FUTURE II.

Tomljenovićeva je dejala, da podjetje Merck “ni bilo transparentno” do regulatorjev glede uporabe lastniškega adjuvansa v prejšnjih cepivih ali kot placebo v teh preskušanjih.

V tem primeru je Evropska agencija za zdravila (EMA) družbi Merck dovolila uporabo aluminijevega adjuvansa kot placeba, saj je sprejela logiko družbe, da bo to pomagalo ohraniti zaslepitev, saj bodo cepiva videti enako.

Agencija EMA je dodala, da ker bi placebo z adjuvansom povzročil “določeno stopnjo lokalnih reakcij”, niti raziskovalci niti prejemniki ne bi mogli ugotoviti razlike.

Avtorji so opozorili, da je zelo malo verjetno, da bi pomanjkanje zaslepitve vplivalo na rezultate študije, saj so merjeni rezultati spremembe celic materničnega vratu. Dejali so, da dajanje prednosti zaslepitvi, vendar izguba sposobnosti ocenjevanja škode “vzbuja upravičene pomisleke o znanstvenih in etičnih standardih agencije EMA in proizvajalcev cepiva”.

Opozorili pa so tudi, da agencija EMA v dokumentih o preskušanju aluminijev adjuvans imenuje “aluminijev hidroksid”, kar je drugačen in pogosteje uporabljen adjuvans.

Raziskovalci so ugotovili, da se je ta napaka pojavila pri samem podjetju Merck med postopkom podaljšanja za drugo cepivo, Procomvax.

Leta 2004, ko je agencija EMA ponovno odobrila Merckovo cepivo Procomvax, je izrecno navedla, da je AAHS, prisoten v zdravilu, enak kot prej imenovani “aluminijev hidroksid”, ki je bil uporabljen v poskusih odobritve.

Agencija EMA je navedla, da je šlo zgolj za spremembo nomenklature, kot je to storila družba Merck. Toda oba adjuvansa sta različni snovi in v prvotnem navodilu za uporabo zdravila Procomvax iz leta 1999 je kot sestavina naveden “aluminijev hidroksid”, kar kaže na to, da je družba Merck spremenila vsebino cepiva brez novih preskusov za oceno varnosti.

Poleg tega v več navodilih za uporabo za različna cepiva družbe Merck, vključno s cepivoma Comvax in Pedvax, družba navaja, da je adjuvans AAHS, “prej imenovan aluminijev hidroksid” (poudarek v izvirniku), so zapisali avtorji.

Avtorji študije so zaključili, da sta tako ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) kot tudi Evropska agencija za zdravila (EMA) izdali dovoljenja za cepiva na podlagi napačne predpostavke, da je sestavina adjuvansa aluminijev hidroksid in ne AAHS, kar pomeni, da je podjetje Merck zaobšlo regulativne smernice za uvajanje novih adjuvansov.

Iz javno dostopnih podatkov ni razvidno, kdaj je družba Merck agenciji FDA razkrila, da je adjuvans v vseh cepivih dejansko AAHS.

Tveganja in koristi cepiva proti HPV

Da bi ocenili, kako njihove ugotovitve vplivajo na uporabo cepiva Gardasil, so avtorji ocenili obstoječo literaturo o varnosti in učinkovitosti cepiva.

Poročali sta, da je sistematični pregled podatkov o preskusih cepiv Gardasil in Cervarix podjetja GSK iz leta 2020 pokazal, da sta cepivi v štirih letih zmanjšali število s HPV povezanih karcinomov in situ, zunanjih genitalnih lezij in postopkov zdravljenja, povezanih s HPV. Vendar pa so cepiva proti HPV povečala resne motnje živčnega sistema in splošno škodljivost.

V pregledu je bilo tudi ugotovljeno, da je bilo pri vseh študijah veliko tveganje pristranskosti zaradi več razlogov – skupina s placebom je bila cepljena pozneje, resni neželeni učinki so se zbirali le 14 dni in v 99 % študij je skupina s placebom prejela placebo z adjuvansom.

Ugotovili so, da so bile študije zasnovane za oceno koristi in niso bile ustrezno zasnovane za oceno škode.

“Študije iz resničnega sveta”, kot je zelo citirana študija več kot 1,5 milijona cepljenih deklic na Švedskem, so bile razglašene za dokaz 90-odstotnega zmanjšanja incidence invazivnega raka materničnega vratu.

Vendar ta številka kaže relativno tveganje. Absolutno zmanjšanje tveganja, torej dejanska razlika v tveganju med zdravljeno in kontrolno skupino, je le 0,098 %

Poleg tega je bila stopnja resnih neželenih dogodkov v preskušanjih FUTURE II 0,7 % – vendar so preiskovalci študije, ki jo je sponzoriral Merck, ugotovili, da je bilo manj kot 0,1 % neželenih dogodkov povezanih s cepivom.

Avtorji so navedli, da bodo podatki o neželenih dogodkih v resničnem svetu višji, ker so bili iz študij cepiva Gardasil izključeni udeleženci z že obstoječimi boleznimi.

“Zdi se, da razmerje med koristjo in tveganjem cepljenja s cepivom Gardasil ni tako prepričljivo v prid cepljenju v razvitih državah, kot trdijo zdravstveni organi,” so sklenili.

Suggest a correction