Ludzie z edytowanymi genami? Naukowcy alarmują, że Wielka Brytania zatwierdziła terapię CRISPR w leczeniu chorób krwi

Brytyjskie organy regulacyjne zatwierdziły w tym tygodniu pierwszą terapię CRISPR do leczenia ludzi, a amerykańskie organy regulacyjne mogą zatwierdzić terapię – zaprojektowaną do leczenia zaburzeń krwi – już w grudniu. W międzyczasie amerykańska firma stojąca za inną technologią CRISPR, „edycją bazową”, poinformowała o udanym wstępnym badaniu – pomimo tego, że 2 z 10 badanych doświadczyło ataków serca, co doprowadziło do śmierci jednego uczestnika badania.

Brytyjskie organy regulacyjne zatwierdziły w czwartek terapię wykorzystującą technologię edycji genów CRISPR do leczenia dwóch chorób krwi. Amerykańskie federalne organy regulacyjne są gotowe zatwierdzić tę samą terapię w grudniu.

Terapia exa-cel, która nosi nazwę handlową Casgevy, jest pierwszą na świecie terapią CRISPR dla ludzi, która została zatwierdzona do wprowadzenia na rynek.

CRISPR to technologia edycji genów, która działa jak para „nożyczek genetycznych”, umożliwiając naukowcom edycję fragmentów DNA poprzez „wycinanie” określonych jego części i zastępowanie ich nowymi segmentami. Po raz pierwszy ogłoszona w artykule z 2012 roku, CRISPR jest znana jako tani i łatwy sposób na edycję genów.

Jego wynalazcy otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 2020 roku. W ostatnich latach rozprzestrzeniły się zastosowania w manipulacji roślinami i badaniach nad możliwym wykorzystaniem u ludzi, ponieważ technologia ta była promowana jako potencjalne rozwiązanie problemów związanych z chorobami, bezpieczeństwem żywnościowym i zmianami klimatycznymi.

Badania te były jednak bardzo kontrowersyjne i opublikowano długą serię artykułów szczegółowo opisujących niezamierzone skutki edycji genów CRISPR, które okazały się powodować wiele rodzajów poważnych niezamierzonych uszkodzeń DNA.

Casgevy jest przeznaczony do leczenia dwóch chorób krwi: anemii sierpowatej i talasemii beta. Choroba sierpowata, znana również jako niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, najczęściej występuje u osób pochodzenia afrykańskiego lub karaibskiego. Może ona powodować wyniszczający ból.

Osoby z talasemią beta, która może powodować łagodną lub ciężką niedokrwistość, mogą wymagać regularnych transfuzji krwi.

Obie choroby genetyczne są spowodowane błędami w genach hemoglobiny, białka, które pozwala czerwonym krwinkom transportować tlen w organizmie – i obie choroby mogą być śmiertelne.

Terapia, opracowana przez Vertex Pharmaceuticals i CRISPR Therapeutics, została zatwierdzona po badaniu sierpowatych krwinek, w którym przez 16 miesięcy obserwowano tylko 29 z 45 uczestników. Dwadzieścia osiem z tych osób nie odczuwało bólu po roku, donosi Nature.

W badaniu klinicznym dotyczącym talasemii beta, 39 z 42 uczestników badania nie wymagało transfuzji czerwonych krwinek przez co najmniej 12 miesięcy po otrzymaniu leku Casgevy. Zazwyczaj potrzebują oni transfuzji krwi co trzy do pięciu tygodni.

Jak działa leczenie?

W przypadku obu chorób leczenie polega na pobraniu krwiotwórczych komórek macierzystych ze szpiku kostnego pacjenta i edycji genów za pomocą CRISPR, znanego również jako CRISPR/Cas9, nazwanego tak od białka używanego do cięcia DNA.

Technologia ta jest ukierunkowana na gen o nazwie BCL11A, który zazwyczaj zakłóca produkcję pewnego rodzaju hemoglobiny wytwarzanej zazwyczaj tylko przez płody.

Cas9 lokalizuje gen i przecina nici DNA, aby gen przestał działać. W procesie tym uwalnia produkcję hemoglobiny płodowej, która nie ma takich samych nieprawidłowości jak hemoglobina dorosłych u osób z tymi zaburzeniami krwi.

Przed leczeniem pacjenci poddawani są intensywnemu i ryzykownemu leczeniu zwanemu „kondycjonowaniem mieloablacyjnym„, które przygotowuje ich organizm do przyjęcia komórek modyfikowanych genetycznie. Komórki zmodyfikowane genetycznie są następnie wprowadzane z powrotem do organizmu po ich zmodyfikowaniu. Pacjenci mogą spędzić miesiące w szpitalu przed i po leczeniu.

Leczenie będzie prawdopodobnie bardzo kosztowne – około 2 milionów dolarów – wkraczając w tak zwaną „erę jednorazowych, wielomilionowych leków genetycznych„, chociaż firmy nie podały ceny.

„Wystarczy jedna komórka w dużej puli edytowanych komórek, aby… wywołać raka

Chociaż większość mediów celebrowała nowe terapie oparte na CRISPR, badania naukowe wzbudziły obawy dotyczące stosowania tej technologii, która może powodować poważne uszkodzenia genetyczne.

Może się to zdarzyć, na przykład, gdy komórka zaczyna się naprawiać po początkowym cięciu ukierunkowanym na CRISPR, niezależnie od tego, jak „precyzyjne” może być to cięcie.

Badania wykazały, że edycje CRISPR mające na celu wyeliminowanie funkcji genu nie powiodły się. Zamiast tego uszkodziły geny, powodując nieznane mutacje.

W innych przypadkach CRISPR dokonał nieoczekiwanie dużych wycieć, powodując większe uszkodzenia genetyczne niż wcześniej sądzono.

Dr Michael Antoniou, szef Gene Expression & Therapy Group w King’s College London, powiedział The Defender:

„Dobrze wiadomo, że edycja genów CRISPR/Cas9 jest nie tylko podatna na uszkodzenia genetyczne poza celem, ale także na szeroki zakres niezamierzonych mutacji, nawet w zamierzonym miejscu edycji. Może to negatywnie wpływać na funkcjonowanie wielu genów, co może prowadzić do raka.

„Dlatego ważne jest, aby osoby odpowiedzialne za prowadzenie terapii edycji genów przeprowadzały bezstronną analizę całego genomu leczonych pacjentów pod kątem potencjalnie szkodliwych dla życia mutacji DNA. Jest to niezbędne, ponieważ wystarczy jedna komórka w dużej puli edytowanych komórek, aby popełnić błąd i spowodować raka”

Badania kliniczne nie wykazały raka u żadnego z badanych, ale grupa testowa była niewielka, a pacjentów obserwowano tylko przez 16 miesięcy. Vertex powiedział, że planuje obserwować uczestników badań klinicznych przez 15 lat, ale powiedział organom regulacyjnym, że „nie widzi powodu, aby wstrzymywać leczenie”, donosi The New York Times.

Członek komitetu doradczego Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) Alexis Komor zauważył, że zawsze można przeprowadzić dodatkowe badania bezpieczeństwa i nie ma sensu „oczekiwać doskonałości kosztem postępu”

CRISPR na wysoki poziom cholesterolu? Dyrektor generalny firmy biotechnologicznej opracowującej terapię ma nadzieję, że pewnego dnia wszyscy będą ją stosować

Druga terapia medyczna CRISPR trafiła na pierwsze strony gazet w tym tygodniu, gdy naukowcy poinformowali, że 2 z 10 uczestników miało zawał serca – a jeden z nich zmarł – w pierwszym badaniu na ludziach z wykorzystaniem techniki pochodzącej z CRISPR, znanej jako „edycja bazy” w celu obniżenia poziomu cholesterolu.

Jednak badanie, zaprezentowane na spotkaniu American Heart Association w ubiegłą niedzielę, zostało okrzyknięte „potencjalnym przełomowym dowodem słuszności koncepcji” przez NPR, „obiecującymi wynikami” przez Nature i „przełomem” przez Science, ponieważ zmniejszyło ilość lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), czyli „złego cholesterolu” we krwi uczestników, którzy przeżyli próbę, nawet o 55%.

FDA udzieliła zgody Verve Therapeutics, firmie biotechnologicznej stojącej za leczeniem, na zapisanie amerykańskich pacjentów do udziału w kolejnej fazie badania bez zmian w protokole leku.

Inwestorzy byli bardziej ostrożni. Cena akcji spółki spadła o 37% w obrocie przedrynkowym po prezentacji wyników badań.

Leczenie polega na przepisaniu kodu genetycznego w organizmie poprzez transfuzję krwi w celu dostarczenia edytora bazowego zaprojektowanego w celu wyłączenia białka wątrobowego, które reguluje poziom LDL.

FirmaVerve opublikowała na swojej stronie internetowej oraz na spotkaniu American Heart Associationwstępne wyniki badania fazy 1b, przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii i Nowej Zelandii, i ogłosiła, że będzie kontynuować badanie w przyszłym roku w Stanach Zjednoczonych.

„Technologia ta jest promowana jako”super precyzyjna„, ale nie jest to dokładne, według dr Johna Fagana, głównego naukowca i dyrektora generalnego niezależnego laboratorium non-profit Health Research Institute.

Fagan powiedział The Defender:

„”Edycja genów” jest „ukierunkowana” w tym sensie, że można ją zaprogramować w celu wprowadzenia określonych zamierzonych zmian w DNA, ale wraz z zamierzonymi zmianami genów często występują niezamierzone efekty „poza celem”, które mogą być szkodliwe dla zdrowia, a nawet dla przeżycia”

Verve przeprowadziło badanie na osobach z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH), chorobą genetyczną, która powoduje wysoki poziom LDL od urodzenia. Verve ma jednak nadzieję, że leczenie będzie stosowane jako jednorazowa alternatywa dla codziennego stosowania statyn przez dziesiątki milionów osób, u których zdiagnozowano wysoki poziom cholesterolu.

Dyrektor generalny Verve, Sekar Kathiresan, powiedział Science, że ma nadzieję, że pewnego dnia będzie on podawany starszym osobom dorosłym w celu zapobiegania chorobom. „W przyszłości, może skończysz 50 lat, a to jest to, co dostajesz i to przedłuża twoje życie” – powiedział Kathiresan. „To ostateczna wizja”

Ale Fagan powiedział, że biorąc pod uwagę poważne zagrożenia dla zdrowia związane z tą technologią, nie ma uzasadnienia dla takiej propozycji.

„Takie metody powinny być stosowane tylko w ostateczności” – powiedział.

Technologie oparte na CRISPR są szybko wdrażane „z niebezpieczną pychą

Badanie Verve jest pierwszym, w którym zastosowano terapię edytującą bazę u ludzi.

CRISPR zazwyczaj działa poprzez odcięcie obu nici DNA i umożliwienie komórkom naprawy pęknięcia. Base editors, opracowane w 2016 roku przez laboratorium Davida Liu z Uniwersytetu Harvarda i Broad Institute, wykorzystuje technologię CRISPR do zmiany pojedynczych zasad w kodzie genetycznym bez przerywania obu nici DNA – proces ten jest bardziej precyzyjny.

Chociaż kilka terapii genowych CRISPR zostało przetestowanych bezpośrednio w ludzkim ciele, edycja zasad nie została przetestowana. W pierwszym teście edycji bazowej na ludziach na początku tego roku usunięto komórki z ciała dziewczynki chorej na białaczkę, edytowano je w laboratorium, a następnie umieszczono z powrotem w jej ciele.

Terapia ta polega na bezpośrednim wstrzykiwaniu ludziom leku, który ma na celu trwałe wyłączenie genu w wątrobie o nazwie PCSK9, który kontroluje poziom cholesterolu LDL. Może to zwiększać ryzyko zawału serca i udaru mózgu.

Firma Verve włączyła do badania 10 osób z chorobą HeFH, która dotyka około trzech milionów osób w Stanach Zjednoczonych i Europie. Uczestnicy mieli chorobę wieńcową i przyjmowali statyny.

Science wyjaśnił, jak działa leczenie:

„Leczenie polega na podawaniu informacyjnego RNA (mRNA), które instruuje komórki, aby wytwarzały składniki białkowe edytora genów. Zapakowany w małe kulki tłuszczu zwane nanocząsteczkami lipidowymi (LNP) – stosowane również w szczepionkach mRNA COVID-19 – przemieszcza się do wątroby, gdzie dodatkowa nić RNA również przenoszona w cząsteczkach prowadzi edytor bazy do genu PCSK9.

„Kombinacja dokonuje zmiany o jedną parę zasad, dzięki czemu komórki mogą wytwarzać tylko skrócone, niefunkcjonalne wersje enzymu”

Jednak dr J. Jay Couey, pracownik naukowy Children’s Health Defense, powiedział The Defender, że takie metodologie transfekcji oparte na LNP mają „kluczową słabość”, która czyni je niebezpiecznymi i na którą od lat zwraca uwagę wielu ekspertów, w tym dr Sucharit Bhakdi, dr Michael Yeadon i dr Byram Bridle.

Couey powiedział:

„Jedną z uderzających cech wspólnych wielu z tych przykładów technologii CRISPR jest założenie, że LNP mogą być wykorzystywane do „kierowania” tych mRNA do określonych komórek”.

„Mamy oświadczenia wynalazcy technologii LNP, Pietera Cullisa, który swobodnie przyznaje, że nie może kierować LNP do określonej tkanki.

„Dlatego też, podobnie jak transfekcje oparte na LNP, które zostały nazwane badanymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV2, terapie te rozprzestrzenią się po całym organizmie do losowych tkanek z bukietem potencjalnych nieznanych krótko- i długoterminowych konsekwencji związanych z transfekcją losowych komórek w całym organizmie”

Sześciu z 10 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymało dawki subkliniczne i nie odnotowano obniżenia poziomu LDL. Spośród trzech pacjentów, którzy otrzymali wysoką dawkę, dwóch miało 39% i 48% redukcję poziomu LDL, a pacjent, który otrzymał najwyższą dawkę, miał 55% redukcję LDL, która utrzymywała się przez sześć miesięcy.

Uczestnicy doświadczyli objawów grypopodobnych wraz z tymczasowym wzrostem enzymów wątrobowych. Jeden pacjent z grupy otrzymującej dawkę subkliniczną zmarł na atak serca pięć tygodni po leczeniu, a jeden pacjent z grupy otrzymującej dawkę kliniczną miał atak serca dzień po leczeniu, ale przeżył.

Z dwóch osób, które doświadczyły zdarzeń sercowych, Verve poinformowało, że badacz i „niezależna komisja rewizyjna” stwierdzili, że śmierć nie była związana z leczeniem, a drugi zawał serca, który wystąpił dzień po leczeniu, był „potencjalnie związany” z leczeniem.

Verve planuje przetestować leczenie u około 40 pacjentów, ale twierdzi, że będzie rekrutować „mniej poważnych pacjentów”, aby spróbować zmniejszyć liczbę pacjentów, u których mogą wystąpić tak zwane „niezwiązane powikłania”, takie jak zawał serca i śmierć.

„Staramy się opracować zupełnie nowy sposób leczenia chorób serca” – powiedział Kathiresan w wywiadzie dla NPR. „Jesteśmybardzo podekscytowani. Jest to pierwszy w historii dowód na to, że można faktycznie przepisać pojedynczą literę DNA w ludzkiej wątrobie i uzyskać efekt kliniczny. Jesteśmy więc podekscytowani”

Couey widzi to inaczej. „Leki takie jak te są szybko opracowywane w oparciu o nowe i bardzo niebezpieczne założenie, że stosowanie LNP niosących mRNA do zmiany zdrowych ludzi zostało udowodnione jako bezpieczne dzięki ich zastosowaniu jako środka przeciwdziałającego pandemii”

Ale tak nie jest, powiedział Couey.

„Tak zwany sukces godnej Nagrody Nobla technologii w zastrzykach COVID-19 – o których teraz wiemy, że spowodowały stale wydłużającą się listę problemów, nie zapewniając jednocześnie znaczących korzyści zdrowotnych – jest traktowany jako dowód na to, że każda kombinacja LNP i mRNA jest zasadniczo bezpieczna, pomimo dowodów przeciwnych”

Dodał: „Fałszywy impet jest wykorzystywany do przyspieszenia terapii genowej z niebezpieczną pychą”

T03/12/23RP

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany przez The Defender

Suggest a correction