Génszerkesztett emberek? Tudósok riadót fújnak, mivel az Egyesült Királyság jóváhagyta a CRISPR-terápiát vérbetegség kezelésére

Az Egyesült Királyság szabályozó hatóságai ezen a héten engedélyezték az első, emberek kezelésére szolgáló CRISPR-terápiát, és az amerikai szabályozó hatóságok már decemberben jóváhagyhatják a vérbetegségek kezelésére tervezett terápiát. Eközben egy másik CRISPR-technológia, a „bázisszerkesztés” mögött álló amerikai vállalat sikeres kezdeti vizsgálatról számolt be – annak ellenére, hogy 10 alanyból 2 szívrohamot kapott, ami a vizsgálat egyik résztvevőjének halálához vezetett.

Az Egyesült Királyság szabályozó hatóságai csütörtökön engedélyezték a CRISPR génszerkesztési technológiát alkalmazó terápiát két vérbetegség kezelésére. Az amerikai szövetségi szabályozó hatóságok ugyanezt a kezelést decemberben hagyják jóvá.

Az exa-cel terápia, amely a Casgevy márkanévre hallgat, a világon az első olyan CRISPR-terápia, amelyet emberekre vonatkozóan engedélyeztek.

A CRISPR egy génszerkesztési technológia, amely „genetikai ollóként” működik, és lehetővé teszi a tudósok számára, hogy a DNS egyes szakaszainak „levágásával” és új szakaszokkal való helyettesítésével szerkesszék a DNS egyes részeit. A CRISPR-t, amelyet először egy 2012-es tanulmányban jelentettek be, a génszerkesztés olcsó és egyszerű módjaként ünneplik.

Feltalálói 2020-ban kémiai Nobel-díjat kaptak. Az elmúlt években a növénymanipulációban való alkalmazások és az embereken való lehetséges alkalmazással kapcsolatos kutatások egyre szaporodtak, mivel a technológiát a betegségektől kezdve az élelmiszerbiztonságon át az éghajlatváltozásig terjedő problémák lehetséges megoldásaként hirdették.

A kutatások azonban rendkívül ellentmondásosak voltak, és hosszú tanulmánysorozat jelent meg a CRISPR génszerkesztés nem szándékolt hatásairól, amelyről kiderült, hogy számos súlyos, nem szándékolt DNS-károsodást okoz.

A Casgevy-t két vérbetegség kezelésére tervezték: a sarlósejtes betegség és a béta-talasszémia kezelésére. A sarlósejtes betegség, más néven sarlósejtes vérszegénység leggyakrabban afrikai vagy karibi származású embereknél fordul elő. Legyengítő fájdalmat okozhat.

A béta-talasszémiában szenvedő embereknél, amely enyhe vagy súlyos vérszegénységet okozhat, rendszeres vérátömlesztésre lehet szükség.

Mindkét genetikai betegséget a hemoglobin génjeiben lévő hibák okozzák, amely fehérje lehetővé teszi, hogy a vörösvértestek oxigént szállítsanak a szervezetben – és mindkét betegség végzetes lehet.

A Vertex Pharmaceuticals és a CRISPR Therapeutics által kifejlesztett terápiát egy sarlósejtes vizsgálat után hagyták jóvá, amelyben a 45 résztvevőből csak 29-et követtek 16 hónapon keresztül. A követettek közül huszonnyolcnak egy év elteltével már nem volt fájdalma, írja a Nature.

A béta-talasszémia klinikai vizsgálatában a 42 vizsgálati résztvevő közül 39-nek nem volt szüksége vörösvérsejt-transzfúzióra legalább 12 hónapig, miután megkapta a Casgevyt. Nekik általában három-öt hetente van szükségük vérátömlesztésre.

Hogyan működik a kezelés?

Mindkét betegség esetében a kezelés úgy történik, hogy a beteg csontvelőjéből vért termelő őssejteket vesznek ki, és a géneket CRISPR, más néven CRISPR/Cas9 segítségével szerkesztik, amely a DNS elvágásához használt fehérjéről kapta a nevét.

A technológia a BCL11A nevű gént veszi célba, amely jellemzően egy olyan fajta hemoglobin termelését zavarja meg, amelyet általában csak magzatok állítanak elő.

A Cas9 lokalizálja a gént, és elvágja a DNS-szálakat, hogy a gén működése megszűnjön. Eközben felszabadítja a magzati hemoglobin termelését, amely nem rendelkezik ugyanazokkal a rendellenességekkel, mint a felnőttkori hemoglobin az ilyen vérzavarokban szenvedő embereknél.

A kezelést megelőzően a betegek egy intenzív és kockázatos kezelésen, az úgynevezett „myeloablatív kondicionáláson” esnek át, amely felkészíti a szervezetüket a génszerkesztett sejtek befogadására. A génszerkesztett sejteket a szerkesztés után visszaforgatják a szervezetbe. A betegeknek a kezelés előtt és után hónapokat kell kórházban tölteniük.

A kezelés valószínűleg nagyon drága lesz – nagyjából 2 millió dollár -, mivel belépünk az úgynevezett „egyszeri, több millió dolláros genetikai gyógymódok korszakába„, bár a cégek nem nevezték meg az árat.

‘A szerkesztett sejtek nagy csoportján belül elég egyetlen sejt, hogy … rákot okozzon’

Bár a legtöbb médiabeszámoló az új CRISPR-alapú kezeléseket ünnepelte, a tudományos kutatások aggályokat vetettek fel a technológia alkalmazásával kapcsolatban, amely súlyos genetikai károkat okozhat.

Ez például akkor fordulhat elő, ha a sejt a CRISPR által célzott kezdeti vágást követően javítani kezdi önmagát, függetlenül attól, hogy a vágás mennyire „pontos”.

Tanulmányok azt találták, hogy a CRISPR-szerkesztések, amelyek célja egy gén funkciójának kiiktatása volt, ezt nem sikerült elérni. Ehelyett inkább károsították a géneket, ismeretlen mutációkat okozva.

Más esetekben a CRISPR váratlanul nagy törléseket hajtott végre, nagyobb genetikai károsodást okozva, mint korábban gondolták.

Dr.Michael Antoniou, a londoni King’s College Génexpressziós és Terápiás Csoportjának vezetője a The Defendernek nyilatkozott:

„Jól ismert, hogy a CRISPR/Cas9 génszerkesztés nemcsak a célon kívüli genetikai károsodásra hajlamos, hanem a nem szándékos mutációk széles skáláját eredményezi még a tervezett szerkesztési helyen is. Ez több gén működését is negatívan befolyásolhatja, ami rákhoz vezethet.

„Ezért létfontosságú, hogy a génszerkesztési terápia alkalmazásáért felelős személyek a kezelt betegeknél az egész genomra kiterjedő, elfogulatlan elemzést végezzenek a potenciálisan életkárosító DNS-mutációk tekintetében. Ez azért lényeges, mert a szerkesztett sejtek nagy tömegében elég egyetlen sejt, hogy rosszul menjen és rákot okozzon.”

A klinikai vizsgálatok során egyetlen alanynál sem találtak rákot, de a tesztcsoport kicsi volt, és a betegeket csak 16 hónapig követték. A Vertex azt mondta, hogy a klinikai kísérleti alanyokat 15 évig tervezi követni, de a szabályozó hatóságoknak azt mondta, hogy „nem lát okot a kezelés visszatartására” – számolt be a The New York Times.

Alexis Komor, az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) tanácsadó bizottságának tagja megjegyezte, hogy mindig lehetnek további biztonsági vizsgálatok, és nincs értelme „a tökéletességet elvárni a fejlődés rovására”.

CRISPR a magas koleszterinszint ellen? A kezelést kifejlesztő biotechnológiai cég vezérigazgatója reméli, hogy egy nap mindenki ezt fogja szedni

Egy másik CRISPR orvosi kezelés került a címlapokra a héten, amikor a kutatók arról számoltak be, hogy 10 résztvevőből 2 szívrohamot kapott – és közülük egy meghalt – az első olyan emberi kísérlet során, amelyben a CRISPR-ból származó, „bázisszerkesztés” néven ismert technikát alkalmazták a koleszterinszint csökkentésére.

Az Amerikai Szív Szövetség múlt vasárnapi ülésén bemutatott tanulmányt azonban az NPR „a koncepciólehetséges mérföldkőnek számító bizonyítékaként„, a Nature „ígéretes eredményként„, a Science pedig „áttörésként ” üdvözölte, mivel a kísérlet túlélő résztvevőinek vérében akár 55%-kal csökkent az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), azaz a „rossz koleszterin” mennyisége.

Az FDA engedélyt adott a Verve Therapeuticsnak, a kezelés mögött álló biotechnológiai vállalatnak arra, hogy amerikai betegeket vegyen fel a vizsgálat következő fázisában való részvételre, a gyógyszeres protokoll változatlanul hagyása mellett.

A befektetők óvatosabbak voltak. A vállalat részvényeinek árfolyama 37%-ot esett a tőzsdei kereskedésben a vizsgálati eredmények bemutatását követően.

A kezelés a genetikai kódot írja át a szervezeten belül úgy, hogy vérátömlesztéssel egy olyan bázisszerkesztőt juttat a szervezetbe, amelynek célja az LDL-t szabályozó májfehérje hatástalanítása.

A Verve az Egyesült Királyságban és Új-Zélandon végzett, 1b fázisú vizsgálat időközi eredményeiről a honlapján és az American Heart Association ülésénszámolt be, és bejelentette, hogy a vizsgálatot jövőre folytatja az Egyesült Államokban.

„Ezt a technológiát „szuperpontosságként” reklámozzák, de ez nem pontos, Dr. John Fagan, a független, nonprofit laboratórium, a Health Research Institute vezető tudósa és vezérigazgatója szerint.

Fagan a The Defender című lapnak nyilatkozott:

„A „génszerkesztés” abban az értelemben „irányított”, hogy beprogramozható, hogy a DNS-ben meghatározott, szándékolt változásokat hajtson végre, de a szándékolt génmódosítások mellett gyakran előfordulnak nem szándékolt, „célon kívüli” hatások is, amelyek károsak lehetnek az egészségre, sőt a túlélésre is.””

A Verve heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HeFH) szenvedő embereken végezte a vizsgálatot, amely egy olyan genetikai betegség, amely születéstől fogva magas LDL-szintet okoz. A Verve azonban reméli, hogy a kezelést a magas koleszterinszinttel diagnosztizált emberek tízmilliói egyszeri alternatívaként használhatják majd a sztatinok mindennapos szedése helyett.

Sekar Kathiresan, a Verve vezérigazgatója a Science-nek elmondta, reméli, hogy egy nap az idősebb felnőtteknél általánosabban is alkalmazható lesz a betegség kivédésére. „Az út végén, talán 50 éves leszel, és ezt kapod, és ez meghosszabbítja az életedet” – mondta Kathiresan. „Ez a végső elképzelés.”

Fagan azonban azt mondta, hogy tekintettel az ezzel a technológiával kapcsolatos súlyos egészségügyi kockázatokra, nem indokolt egy ilyen javaslat.

„Az ilyen módszereket csak végső esetben szabadna alkalmazni” – mondta.

A CRISPR-alapú technológiákat „veszélyes önhittséggel” gyorsítják fel

A Verve kísérlete az első olyan kísérlet, amely embereken belül alkalmazza az alapszerkesztést.

A CRISPR jellemzően úgy működik, hogy a DNS mindkét szálát elvágja, és lehetővé teszi a sejtek számára a törés kijavítását. A bázisszerkesztők, amelyeket 2016-ban fejlesztett ki David Liu laboratóriuma a Harvard Egyetemen és a Broad Institute-ban, a CRISPR technológiát használja a genetikai kód egyes bázisainak módosítására anélkül, hogy mindkét DNS-szálat megszakítaná – ez az eljárás a fejlesztők szerint pontosabb.

Bár néhány CRISPR-génterápiát már teszteltek közvetlenül az emberi szervezetben, a bázisszerkesztést még nem. Az első, emberen végzett bázisszerkesztési teszt során az év elején egy leukémiás lány testéből vették ki a sejteket, laboratóriumban szerkesztették őket, majd visszahelyezték a testébe.

Ebben a terápiában az emberekbe közvetlenül fecskendezik be a kezelést, amelynek célja, hogy tartósan kikapcsolja a májban lévő PCSK9 nevű gént, amely az LDL-koleszterinszintet szabályozza. Ez növelheti a szívroham és a stroke kockázatát.

A Verve 10 embert vont be a vizsgálatba HeFH-val, amely körülbelül hárommillió embert érint az Egyesült Államokban és Európában. A résztvevőknek koszorúér-betegségük volt, és sztatinokat szedtek.

A Science elmagyarázta, hogyan működik a kezelés:

„Kezelése hírvivő RNS-ből (mRNS) áll, amely utasítja a sejteket a génszerkesztő fehérjekomponensek előállítására. A lipid nanorészecskéknek (LNP) nevezett apró zsírgolyókba csomagolva – amelyeket a COVID-19 oltóanyagokban is használtak – a mRNS a májba jut, ahol egy további, szintén a részecskékben szállított RNS-szál a PCSK9 génhez irányítja az alapszerkesztőt.

„A kombó egy bázispárnyi változást hajt végre, így a sejtek csak az enzim rövidített, nem funkcionális változatát képesek előállítani”

Dr. J. Jay Couey, a Children’s Health Defense munkatársa azonban a The Defender című lapnak elmondta, hogy az ilyen LNP-alapú transzfekciós módszereknek van egy „döntő gyengesége”, amely veszélyessé teszi őket, és amelyre számos szakértő, köztük Dr. Sucharit Bhakdi, Dr. Michael Yeadon és Dr. Byram Bridle már évek óta felhívja a figyelmet.

Couey azt mondta:

„A CRISPR-technológia gyorsított bevezetésének számos ilyen példájában az egyik feltűnő közös pont az a feltételezés, hogy az LNP-ket arra lehet használni, hogy ezeket az mRNS-eket bizonyos sejtekre „célozzák”.

„Az LNP-technológia feltalálója, Pieter Cullis nyilatkozataiban szabadon elismeri, hogy az LNP-ket nem tudják egy adott szövetre célozni.

„Ezért, hasonlóan az LNP-alapú transzfekciókhoz, amelyeket a SARS-CoV2 vizsgálati vakcináinak neveztek, ezek a terápiák az egész testben véletlenszerű szövetekben fognak elterjedni, egy csokor potenciális ismeretlen rövid és hosszú távú következményekkel, amelyek a véletlenszerű sejtek transzfekciójával kapcsolatosak a test egész területén.”

A vizsgálatban részt vevő 10 betegből hatan szubklinikai dózisokat kaptak, és nem számoltak be az LDL-szintek csökkenéséről. A nagy dózist kapó három beteg közül két betegnél 39%-os és 48%-os LDL-szintcsökkenés volt tapasztalható, a legnagyobb dózist kapó betegnél pedig 55%-os LDL-csökkenés volt tapasztalható, amely hat hónapig tartott.

A résztvevők influenzaszerű tüneteket tapasztaltak a májenzimek átmeneti emelkedésével együtt. A szubklinikai dózisú csoportban egy beteg öt héttel a kezelés után szívrohamban meghalt, egy klinikai dózist kapó beteg pedig a kezelést követő napon szívrohamot kapott, de túlélte.

A két szívrohamot elszenvedett személy közül a Verve arról számolt be, hogy egy kutató és egy „független vizsgálóbizottság” megállapította, hogy a haláleset nem függött össze a kezeléssel, a második szívroham pedig, amely a kezelést követő napon következett be, „potenciálisan összefüggött” a kezeléssel.

A Verve azt tervezi, hogy a kezelést körülbelül 40 betegnél teszteli, de közölte, hogy „kevésbé súlyos betegeket” fog bevonni, hogy megpróbálja csökkenteni azon betegek számát, akiknél valószínűleg olyan „nem kapcsolódó szövődmények” jelentkeznek, mint a szívroham és a halál.

„Amit próbálunk tenni, az egy teljesen új módszer kifejlesztése a szívbetegségek kezelésére” – mondta Kathiresan az NPR-nek adott interjúban. „Nagyon izgatottak vagyunk. Ez az első bizonyíték arra, hogy valóban át lehet írni egyetlen DNS-betűt az emberi májban, és ennek klinikai hatása van. Szóval nagyon izgatottak vagyunk.”

Couey másképp látja a dolgokat. „Az ilyen gyógyszerek gyorsított ütemben kapják meg az új és nagyon veszélyes feltételezés alapján, hogy az mRNS-t hordozó LNP-k egészséges emberek transzfektálására való felhasználása a világjárvány elleni védekezésben való alkalmazásukkal bizonyította, hogy biztonságos.”

Couey szerint azonban ez nem így van.

„A Nobel-díjra érdemes technológia úgynevezett sikerét a COVID-19 injekciókban – amelyekről ma már tudjuk, hogy a problémák egyre bővülő listáját okozták, miközben nem nyújtottak érdemi egészségügyi előnyöket – bizonyítékként veszik, hogy az LNP és az mRNS bármilyen kombinációja alapvetően biztonságos, az ellenkezőjét bizonyító bizonyítékok ellenére.”

Hozzátette: „A hamis lendületet arra használják fel, hogy a génterápiát általában véve veszélyes önhittséggel gyorsítsák fel”

Ez a cikk eredetileg a The Defenderben jelent meg

Suggest a correction