Генноредактирани хора? Учените алармират, че Великобритания одобрява CRISPR терапия за лечение на кръвни заболявания

Тази седмица регулаторните органи на Обединеното кралство одобриха първата терапия с CRISPR (Клъстерирани редовно разположени къси палиндромни повторения) за лечение на хора, а регулаторните органи на САЩ можеха да одобрят терапията, предназначена за лечение на кръвни заболявания, още през декември. Междувременно американската компания, която стои зад друга технология на CRISPR, „редактиране на бази“, съобщи за успешно първоначално проучване – въпреки че 2 от 10 участници са получили сърдечни пристъпи, което е довело до смъртта на един участник в проучването.

В четвъртък британските регулаторни органи одобриха терапия, която използва технологията CRISPR за редактиране на гени за лечение на две кръвни заболявания. Федералните регулатори на САЩ са готови да одобрят същото лечение през декември.

Терапията на exa-cel, която носи търговското име Casgevy, е първата в света CRISPR терапия за хора, която е одобрена за пазара.

CRISPR е технология за редактиране на гени, която действа като „генетична ножица“, позволяваща на учените да редактират участъци от ДНК, като „изрязват“ определени части от нея и ги заменят с нови сегменти. Обявена за първи път в статия от 2012 г., технологията CRISPR се слави като евтин и лесен начин за редактиране на гени.

Изобретателите му получиха Нобелова награда за химия през 2020 г. През последните години приложенията за манипулиране на растения и изследванията за възможна употреба при хора се разраснаха, тъй като технологията беше популяризирана като потенциално решение на проблеми, вариращи от болести, през хранителна сигурност до изменение на климата.

Но тези изследвания са много противоречиви и е публикувана дълга поредица от статии, в които подробно се описват нежеланите ефекти от редактирането на гени чрез CRISPR, за което е установено, че води до много видове сериозни непреднамерени увреждания на ДНК.

Casgevy е предназначен за лечение на две кръвни заболявания: сърповидно-клетъчна болест и бета-таласемия. Сърповидно-клетъчната болест, известна още като сърповидно-клетъчна анемия, най-често се среща при хора от африкански или карибски произход. Тя може да причини изтощителна болка.

Хората с бета-таласемия, която може да причини лека или тежка анемия, могат да се нуждаят от редовно преливане на кръв.

И двете генетични състояния се дължат на грешки в гените за хемоглобина – протеин, който позволява на червените кръвни клетки да пренасят кислород в тялото – и двете състояния могат да бъдат фатални.

Терапията, разработена от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics, е одобрена след изпитване на сърповидно-клетъчни заболявания, при което са наблюдавани само 29 от общо 45 участници в продължение на 16 месеца. Двадесет и осем от проследените не са имали болка след една година, съобщава Nature.

В клиничното изпитване за бета-таласемия 39 от 42 участници в изпитването не са имали нужда от преливане на червени кръвни клетки в продължение на поне 12 месеца след получаването на Casgevy. Обикновено те се нуждаят от кръвопреливане на всеки три до пет седмици.

Как действа лечението?

И при двете заболявания лечението се прилага чрез вземане на кръвотворящи стволови клетки от костния мозък на пациента и редактиране на гените с помощта на CRISPR, известен също като CRISPR/Cas9, наречен така заради протеина, използван за изрязване на ДНК.

Технологията е насочена към ген, наречен BCL11A, който обикновено нарушава производството на вид хемоглобин, който обикновено се произвежда само от плода.

Cas9 открива гена и прерязва веригите на ДНК, за да го накара да спре да работи. В процеса на работа се отключва производството на фетален хемоглобин, който няма същите аномалии като хемоглобина на възрастните при хората с тези кръвни нарушения.

Преди лечението пациентите се подлагат на интензивно и рисково лечение, наречено „миелоаблативно кондициониране„, което подготвя организма им да приеме редактираните от гена клетки. След това генно редактираните клетки се вливат обратно в организма, след като бъдат редактирани. Може да се наложи пациентите да прекарат месеци в болница преди и след лечението.

Лечението вероятно ще бъде много скъпо – приблизително 2 млн. долара – тъй като навлизаме в така наречената „ера на еднократните генетични лечения за много милиони долари„, въпреки че компаниите не са назовали цената.

„Необходима е само една клетка в рамките на голям набор от редактирани клетки, за да … предизвика рак

Въпреки че повечето медийни материали отбелязват новите лечения, базирани на CRISPR, научните изследвания изразяват загриженост относно използването на технологията, която може да причини сериозни генетични увреждания.

Това може да се случи, например, когато клетката започне да се възстановява след първоначалното рязане, насочено към CRISPR, независимо колко „прецизно“ е това рязане.

Проучванията са установили, че CRISPR-редакциите, предназначени да изключат функцията на даден ген, не са успели да го направят. Вместо това те са увредили гените, причинявайки неизвестни мутации.

В други случаи CRISPR е направил неочаквано големи изтривания, причинявайки по-големи генетични увреждания, отколкото се е смятало досега.

Д-р Майкъл Антониу, ръководител на Групата за генна експресия и терапия в Кралския колеж в Лондон, заяви пред The Defender:

„Установено е, че генното редактиране с CRISPR/Cas9 е не само склонно към нецелеви генетични увреждания, но и към широк спектър от непреднамерени мутации дори на предвиденото място за редактиране. Това може да повлияе отрицателно на функцията на множество гени, което може да доведе до рак.

„Ето защо е жизненоважно отговорните за прилагането на терапията за редактиране на гени да извършват безпристрастен анализ на генома на лекуваните пациенти за потенциално увреждащи живота ДНК мутации. Това е от съществено значение, тъй като е необходима само една клетка в рамките на големия набор от редактирани клетки, за да се обърка и да предизвика рак.“

При клиничните изпитвания не е открит рак при нито един от участниците, но тестовата група е малка и пациентите са наблюдавани само 16 месеца. Vertex заяви, че планира да проследява участниците в клиничните изпитвания в продължение на 15 години, но заяви пред регулаторните органи, че „не вижда причина да задържа лечението“, съобщи The New York Times.

Членът на консултативния комитет на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) Алексис Комор отбеляза, че винаги може да има допълнителни проучвания за безопасност и няма смисъл да се „очаква съвършенство за сметка на напредъка“.

CRISPR за висок холестерол? Изпълнителният директор на биотехнологична компания, разработваща лечение, се надява, че един ден всички ще го приемат

Второ медицинско лечение с CRISPR влезе в заглавията на вестниците тази седмица, когато изследователи съобщиха, че 2 от 10 участници са получили сърдечни пристъпи – а един от тях е починал – в първото изпитване върху хора, използващо техника, получена от CRISPR, известна като „редактиране на бази“, за намаляване на холестерола.

Въпреки това проучването, представено на срещата на Американската асоциация по сърдечни заболявания миналата неделя, е приветствано от NPR като „потенциално знаково доказателство за концепцията„, от Nature – като показващо „обещаващи резултати„, а от Science – като „пробив“, тъй като е намалило количеството на липопротеините с ниска плътност (LDL) или „лошия холестерол“ в кръвта на оцелелите участници в проучването с до 55 %.

Агенцията за контрол на храните и лекарствата (FDA) даде разрешение на Verve Therapeutics, биотехнологичната компания, която стои зад лечението, да запише пациенти от САЩ за участие в следващата фаза на проучването, без да прави промени в лекарствения протокол.

Инвеститорите бяха по-предпазливи. Цената на акциите на компанията спадна с 37% в предборсовата търговия след представянето на резултатите от проучването.

Лечението пренаписва генетичния код в тялото чрез кръвопреливане, за да се достави базов редактор, предназначен да деактивира чернодробен протеин, който регулира LDL.

Verve съобщи междинните резултати от фаза 1б на проучването на лечението, проведено във Великобритания и Нова Зеландия, на своя уебсайт и на срещата на Американската асоциация по сърдечни заболявания и обяви, че ще продължи проучването през следващата година в САЩ.

„Тази технология се рекламира като „суперпрецизна„, но това не е точно, според д-р Джон Фаган, главен учен и изпълнителен директор на независимата лаборатория с нестопанска цел Health Research Institute.

Фаган заяви пред The Defender:

„“Генното редактиране“ е „насочено“ в смисъл, че може да бъде програмирано да прави конкретни целеви промени в ДНК, но заедно с целевите генни промени често се появяват и непреднамерени „нецелеви“ ефекти, които могат да бъдат вредни за здравето и дори за оцеляването.“

Verve провежда своето изпитване върху хора с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) – генетично заболяване, което причинява високи нива на LDL още от раждането. Но Verve се надява, че лечението ще бъде използвано като еднократна алтернатива на ежедневната употреба на статини от десетки милиони хора, диагностицирани с висок холестерол.

Главният изпълнителен директор на Verve, Секар Катиресан, заяви пред Science, че се надява един ден това лечение да се прилага и при по-възрастни хора, за да се предпазят от болести. „Може би след време ще навършите 50 години, ще получите това и то ще удължи живота ви“, каза Катиресан. „Това е крайната визия.“

Но Фейгън заяви, че предвид сериозните рискове за здравето, свързани с тази технология, няма основание за подобно предложение.

„Такива методи трябва да се използват само в краен случай“, каза той.

Технологиите, базирани на CRISPR, се ускоряват „с опасна гордост“

Изпитването на Verve е първото, при което се използва лечение за редактиране на бази в хора.

CRISPR обикновено работи, като прекъсва двете нишки на ДНК и позволява на клетките да поправят прекъсването. Базовите редактори, разработени през 2016 г. от лабораторията на Дейвид Лиу в Харвардския университет и Института „Броуд“, използват технологията CRISPR, за да променят отделни бази в генетичния код, без да прекъсват двете вериги на ДНК – процес, който според разработчиците е по-прецизен.

Въпреки че няколко генни терапии с CRISPR са тествани директно в човешкия организъм, редактирането на бази не е направено. При първия тест за редактиране на бази върху хора по-рано тази година бяха извадени клетки от тялото на момиче с левкемия, редактирани в лаборатория и след това върнати в тялото ѝ.

При тази терапия хората се инжектират директно с лечението, което е предназначено да изключи за постоянно ген в черния дроб, наречен PCSK9, който контролира LDL холестерола. Това може да повиши риска от сърдечен удар и инсулт.

Verve включва в проучването 10 души с HeFH, която засяга приблизително три милиона души в САЩ и Европа. Участниците са имали коронарна болест и са приемали статини.

Науката обясни как действа лечението:

„Лечението му се състои от месинджър РНК (мРНК), която инструктира клетките да произвеждат протеиновите компоненти на генния редактор. Опакована в миниатюрни топчета от мазнини, наречени липидни наночастици (LNP) – използвани и във ваксините Ковид-19 – тя се придвижва до черния дроб, където допълнителна РНК верига, също пренасяна в частиците, насочва базовия редактор към гена за PCSK9.

„Комбинацията прави промяна с една двойка бази, така че клетките да могат да произвеждат само съкратени, нефункционални версии на ензима.“

Но д-р Джей Коуи, щатен учен в организацията „Защита на детското здраве“, заяви пред The Defender, че подобни методики за трансфекция, базирани на LNP, имат „решаваща слабост“, която ги прави опасни и която много експерти, включително д-р Сухарит Бхакди, д-р Майкъл Йедън и д-р Байръм Бридъл, изтъкват от години.

Коуи каза:

„Една от поразителните общи черти на много от тези примери за ускорено прилагане на технологията CRISPR е предположението, че LNP могат да се използват за „насочване“ на тези мРНК към определени клетки.

„Имаме изявления на изобретателя на технологията LNP Питер Кулис, който свободно признава, че не може да насочи LNP към определена тъкан.

„Ето защо, подобно на трансфекциите на базата на LNP, които бяха наречени изследователски ваксини за SARS-CoV2, тези терапии ще се разпространят в цялото тяло до случайни тъкани с букет от потенциални неизвестни краткосрочни и дългосрочни последици, свързани с трансфектирането на случайни клетки в цялото тяло.“

Шестима от 10-те пациенти в проучването са получили субклинични дози и не е отчетено намаляване на нивата на LDL. От тримата, които са получили висока доза, двама пациенти са имали 39% и 48% намаление на нивата на LDL, а пациентът, който е получил най-високата доза, е имал 55% намаление на LDL, което е продължило шест месеца.

Участниците са имали грипоподобни симптоми заедно с временно повишаване на чернодробните ензими. Един от пациентите в групата с подклинична доза е починал от сърдечен удар пет седмици след лечението, а този, който е получил клинична доза, е получил сърдечен удар в деня след лечението, но е оцелял.

От двамата души, при които са настъпили сърдечни събития, Verve съобщава, че изследовател и „независим съвет за преглед“ са заключили, че смъртта не е свързана с лечението, а вторият сърдечен удар, който е настъпил в деня след лечението, е „потенциално свързан“ с лечението.

Verve планира да тества лечението при около 40 пациенти, но заяви, че ще включи „по-малко тежки пациенти“, за да се опита да намали броя на пациентите, които могат да получат така наречените „несвързани усложнения“ като сърдечен удар и смърт.

„Това, което се опитваме да направим, е да разработим изцяло нов начин за лечение на сърдечни заболявания“, каза Катиресан в интервю за NPR. „Ние сме изключително развълнувани. Това е първото в историята доказателство, че човек действително може да пренапише една-единствена буква от ДНК в човешкия черен дроб и да има клиничен ефект. Така че сме развълнувани.“

Кoуи вижда нещата по различен начин. „Подобни лекарства се прокарват бързо въз основа на новото и много опасно предположение, че използването на LNP, носещи мРНК, за трансфектиране на здрави хора е доказано като безопасно чрез използването им като противодействие на пандемии.“

Но случаят не е такъв, казва Коуи.

„Така нареченият успех на достойната за Нобелова награда технология в снимките Ковид-19 – за която сега знаем, че е причинила все по-разширяващ се списък от проблеми, като същевременно не е осигурила значими ползи за здравето – се приема като доказателство, че всяка комбинация от LNP и мРНК е по принцип безопасна, въпреки доказателствата за обратното.“

Той добави: „Фалшивият импулс се използва за ускоряване на генната терапия като цяло с опасна гордост.“

Тази статия е публикувана първоначално от The Defender

Suggest a correction